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GIHTAD (2019) 12:4
Supplemento

Valutazione dell’impatto delle strategie antibiotiche nel trattamento delle Infezioni intraddominali complicate in un Policlinico Universitario

Evaluation of the impact of antibiotic strategies in the treatment of complicated intra-abdominal infections in an University Hospital

Concetta Piccione1, Anna Luisa Saccone1, Francesca Di Perna2, Harilaos Aliferopulos1.

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11AOU Policlinico G. Martino
2Università di Messina Facoltà di Farmacia

Indirizzo per la corrispondenza:
Concetta Piccione
e-mail: pcetty@inwind.it pcetty@inwind,it


Abstract 

 

Antibiotic resistance is a public health threat due to clinical implications (increased morbidity, lethality, duration of the disease, possibility of developing complications, pandemics), and also for the economic burden due to the additional cost required for the use of more expensive drugs and procedures. Within health care-related infections (ICA), in Italy prevails pneumonia (24%), urinary tract infections (21%), infections of surgical wounds (16%), infections of the blood streams (16%), gastrointestinal infections (7%), with a greater prevalence of ICA in intensive care units (14.8%), followed by Medicine (7%), Surgery (6.3%), Rehabilitation (6%), Geriatrics (5, 4%). New antibiotics drugs are indicated for the treatment of complicated abdominal infections (c-IAI, complicated intra-abdominal infections), a sub-set of infections without a standardized DRG code. This study examines the prevalence of c-IAI infections in oncological patients and their related costs. Empirical vs. targeted antibiotic therapy is discussed and increased in hospital stay (av. + 13 days) in presence of Multi drug resistant (MDR) – responsible of 37% of extra in-hospital days – hospital productivity decreases significantly. 

 

Introduzione

 

L’antibiotico‐resistenza rappresenta una priorità di sanità pubblica a livello mondiale, non soltanto per le importanti implicazioni cliniche (aumento della morbilità, letalità, durata della malattia, possibilità di sviluppo di complicanze, possibilità di epidemie), ma anche per la ricaduta economica dovuta al costo aggiuntivo richiesto per l’impiego di farmaci e di procedure più costose. In Italia, secondo l’ultima Prevalence point survey (ECDC, 2016) [1] si stimano dalle 450.000 alle 700.000 infezioni l’anno, con un’incidenza compresa tra il 5 e l’8%, a cui si attribuiscono fra i 4.500 e i 7.000 decessi. Nel nostro Paese la resistenza agli antibiotici si mantiene tra le più elevate d’Europa. Per quanto riguarda le Infezioni correlate all’assistenza (ICA), in Italia sono soprattutto polmoniti (24%), infezioni delle vie urinarie (21%), infezioni di ferite chirurgiche (16%), infezioni del torrente circolatorio (16%), infezioni gastrointestinali (7%), con maggiore prevalenza di ICA nei reparti di Terapia Intensiva (14,8%), seguita da Medicine (7%), Chirurgie (6,3%), Riabilitazioni (6%), Geriatria (5,4%). In Italia sono recentemente apparsi antibiotici indicati nel trattamento delle infezioni complicate dell’addome (c-IAI, complicated intra-abdominal infections), queste infezioni non hanno ad oggi una codifica standardizzata e perciò non è nota la frequenza.

L’IDSA (Infectious Diseases Society of America) ha identificato con l’acronimo ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp) un gruppo di patogeni di grande impatto epidemiologico capaci di “aggirare” l’azione battericida degli antibiotici con multipli meccanismi di resistenza. Per quanto riguarda i tassi di resistenza, in Italia Klebsiella spp è al primo posto, mentre in Europa il primato spetta a E. coli, ciò è verosimilmente dovuto all’epidemia di Klebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi KPC (KPC-Kp) nel nostro Paese. Dal punto di vista delle resistenze batteriche infatti, l’Italia è in condizioni ben peggiori della maggior parte dei vicini europei. Il tasso di resistenza ai carbapenemici degli isolati di Enterobacteriaceae, principalmente KPC-Kp, è paragonabile a quello della Grecia, da dove è partita la diffusione in Europa di questo germe. È un primato allarmante non solo perché la sepsi da KPC-Kp è gravata da un’elevata mortalità [2,3] ma in virtù della rapidità con cui si è esteso il fenomeno delle resistenze ai carbapenemi. L’Italia ha anche tassi molto elevati di Enterobacteriacae resistenti alle cefalosporine di terza generazione per enzimi tipo ESBL e AmpC e resistenti ai fluorchinoloni, Staphylococcus aureus meticillino-resistente, enterococchi resistenti a vancomicina, Pseudomonas spp e Acinetobacter spp resistenti a carbapenemici. Il trattamento antibiotico delle infezioni complicate è diventato sempre più costoso e difficile da gestire, anche a causa dei continui fallimenti terapeutici associati alle suddette resistenze. L’incidenza delle infezioni correlate all’assistenza (ICA) è determinata da diversi fattori demografici, clinici e organizzativi, tuttavia nel contesto italiano è acclarata una correlazione fra sovrautilizzo di antibiotici, anche in forma di automedicazione. Il fenomeno della prescrizione di terapie empiriche, fra cui sempre più a base di carbapenemi, rispetto a terapie mirate è una pratica clinica che rischia di far aumentare ulteriormente le resistenze in ambito locale. A livello locale è quindi importante non solo la sorveglianza microbiologica delle resistenze ma anche lo studio dei possibili fattori che determinano strategie terapeutiche inappropriate.

La definizione di tetti di spesa per acquisti diretti, ovvero per i farmaci ospedalieri, pone i decisori locali (clinici e farmacisti) di fronte a scelte anche nell’ambito dell’antibiotico terapia. A fronte della commercializzazione di nuove molecole i clinici ne definiscono non solo la placing therapy ma anche la sovrapponibilità o affiancamento alle terapie già in uso. Il problema di sostenibilità dell’innovazione riguarda anche gli antibiotici, per quanto rappresentino solo una voce minore di spesa degli acquisti ospedalieri e pertanto la valutazione HTA (Health Technology Assessment) può applicarsi anche a questo ambito. La logica dell’HTA, grazie al suo approccio multidisciplinare, può offrire una guida nelle scelte di allocazione delle risorse per le nuove molecole antibiotiche in commercio.

 

Obiettivi

 

Lo studio qui presentato mira ad analizzare a livello locale alcune correlazioni fra il consumo di antibiotici e lo sviluppo di resistenze e loro costi nel trattamento delle infezioni addominali complicate (cIAI), ricercando quest’ultime in due reparti di Chirurgia. L’obiettivo è quindi quello di i) descrivere la frequenza delle cIAI in due reparti chirurgici; ii) descrivere i costi in termini di costo terapia e tariffe DRG e iii) valutare l’impatto economico degli approcci terapeutici nelle cIAI. Nel percorso che si descrive, la possibilità di effettuare il record linkage anonimizzato fra i principali archivi di dati (SDO, microbiologia e dispensazione personalizzata di antibiotici) consente alcune valutazioni sulla durata e sul costo associato alla gestione delle resistenze. I dati che emergono offrono la possibilità di discutere le strategie terapeutiche al fine di limitare gli esiti assistenziali e clinici delle resistenze. Questo processo di revisione delle terapie rientra nel novero di quella che viene definita antimicrobial stewardship, intendendo con quest’ultimo termine il processo multidisciplinare volto “al monitoraggio e all’orientamento dell’utilizzo degli antimicrobici in ospedale, attraverso un approccio standardizzato evidence based, al fine di ridurre la selezione e la diffusione di germi resistenti, gli effetti avversi correlati all’uso di antibiotici e infine contenere i costi” [4].

 

Metodologia

 

Le cIAI rappresentano un insieme di condizioni patologiche, fra cui: i) infezioni limitate al singolo viscere (colecistite, appendicite, diverticolite, colangite, pancreatite, salpingite, ecc.), che possono o meno complicarsi con peritonite anche in assenza di perforazione; ii) peritoniti, a loro volte classificate in primarie, secondarie e terziarie; iii) ascessi intra-addominali classificati in base alla loro sede e alla configurazione anatomica [5]. Il termine infezioni intra-addominali complicate (c-IAI) è utilizzato per indicare quelle infezioni che, originando da un viscere cavo, si estendono nello spazio peritoneale e danno origine o ad un ascesso o ad una peritonite; la loro risoluzione richiede contemporaneamente il trattamento chirurgico o il drenaggio percutaneo e una terapia antibiotica sistemica.

L’origine può essere sia comunitaria che nosocomiale: queste ultime corrispondono generalmente alle infezioni post-operatorie. Secondo uno studio italiano le infezioni intraddominali (IAI) risultano essere il 5,6% delle infezioni nosocomiali, e quasi tutte si presentano in forma complicata (cIAI) [6]. Esse sono causate prevalentemente da batteri Gram-negativi quali Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Enterobacter spp, Klebsiella pneumoniae inclusi ceppi ESBL-produttori), Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp [7]. Poiché non esiste un codice univoco ICD-9-CM e DRG associato a questa condizione [8], si è proceduto cercando evidenza di complicanza per infezione a partire da una lista di DRG associati alle cIAI utilizzata da altri autori [5] restringendo l’analisi a due reparti di Chirurgia e Chirurgia ad Indirizzo Oncologico. Ulteriori criteri d’inclusione sono stati: la presenza del referto dalla microbiologia, SDO completa e terapia antibiotica documentata. 

La trascrizione delle terapie ha permesso di definire la sequenza e la concomitanza degli antibiotici somministrati e di classificare l’approccio terapeutico in base alla presenza o meno del referto microbiologico antecedente la data di inizio terapia. Le resistenze dei singoli patogeni o di più di essi a uno o più farmaci di una classe è stata analizzata a partire dalla trascrizione degli antibiogrammi. Appositi cluster sono stati generati al fine della presente analisi per i casi multi-drug-resistant (MDR), ESBL e KPC. 

Altre variabili prese in esame sono: l’esito e la durata del ricovero, la poli-terapia antibiotica e i costi, le resistenze, la redditività del DRG e gli accessi in ICU. 

Il costo delle terapie è stato ricavato moltiplicando il costo dell’unità posologica riferito dalla farmacia ospedaliera per le unità somministrate e la durata effettiva delle terapie. Al momento della rilevazione erano presenti diverse molecole generiche, in particolare fra i fluorochinoloni, cefalosporine e penicilline, a cui si associa un costo terapia molto basso se confrontate con altre analisi svolte utilizzando i prezzi ex-factory dei farmaci originator. Le tariffe DRG, i valori soglia e la remunerazione decrescente delle giornate fuori-soglia sono riferite al tariffario regionale in vigore in Regione e in uso presso il Policlinico [9]. L’analisi statistica è stata condotta con STATA (Software for Statistics and Data Science), l’associazione statistica tra degenza/costi e le caratteristiche del ricovero, è stata verificata tramite test non parametrico Kruskal-Wallis con alpha pari a 0,05.

 

Risultati

 

La ricerca in base ai criteri di inclusione ha selezionato 95 casi di cIAI ricoverati nel corso del 2015 nei reparti di Chirurgia Generale e Chirurgia Generale ad Indirizzo Oncologico (Tabella 1). La maggior parte della popolazione analizzata era rappresentata da uomini (N = 61; 64% del totale), l’età media era di 65 anni e mezzo, con età superiore per le pazienti donna (69 anni vs. 63,6). Il 29% dei pazienti aveva almeno una comorbilità primaria; il 18% era diabetico, mentre un 4% presentava un’insufficienza renale cronica. Il 66% dei casi è rappresentato dai pazienti afferenti al reparto di Chirurgia ad indirizzo oncologico. La morte ospedaliera si è verificata per 4 casi, mentre 8 pazienti hanno avuto un accesso a ICU come parte del ricovero post-operatorio. 

Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti con cIAI

F M Totale
Pazienti, N (%) 34 (36%) 61 (64%) 95 (100%)
Età (media) 69 63,6 65,6
Deviazione standard 14,6 18,5 17,3
Comorbilità
Cirrosi epatica, N (%) 1 (3%) 1 (1%)
Diabete, N (%) 7 (20%) 10 (16%) 17 (18%)
Patologia ematologica, N (%) 1 (3%) 1 (1%)
Insufficienza renale cronica, N (%) 1 (3%) 3 (5%) 4 (4%)
Malattia di Crohn, N (%) 1 (3%) 3 (5%) 4 (4%)
Reparto di provenienza
Chirurgia Generale 11 21 32
Chirurgia ad Indirizzo Oncologico 23 40 63
Morte ospedaliera, N (%) 1 (1%) 3 (5%) 4 (4%)
Accesso in ICU, N (%) 2 (2%) 6 (9,8%) 8 (8,3%)

I principali DRG registrati sono stati relativi a “Interventi maggiori su intestino crasso e tenue con CC con diagnosi gastrointestinale maggiore”, segue il medesimo DRG non associato a complicanze (Tabella 2). Questo DRG è particolarmente rappresentato essendo associato a patologia oncologica del tratto intestinale trattata dal reparto di Chirurgia Generale ad indirizzo oncologico. Seguono le c-IAI riscontrate in casi di “Malattie delle vie biliari senza CC”, “Neoplasie maligne dell’apparato epatobiliare o del pancreas”, “Resezione rettale con CC”, quest’ultime associate anch’esse all’attività del reparto oncologico.

Tabella 2. Frequenza DRG associati ai ricoveri

N DRG Descrizione DRG N casi %
569 Interventi maggiori su intestino crasso e tenue con CC con diagnosi gastrointestinale maggiore 24 25
149 Interventi maggiori su intestino crasso e tenue senza CC 10 10
570 Interventi maggiori su intestino crasso e tenue con CC senza diagnosi gastrointestinale maggiore 6 6
208 Malattie delle vie biliari senza CC 5 5
203 Neoplasie maligne dell’apparato epatobiliare o del pancreas 4 4
146 Resezione rettale con CC 3 3
192 Interventi su pancreas, fegato e di shunt senza CC 3 3
568 Interventi su esofago, stomaco e duodeno, età > 17 anni con CC senza diagnosi gastrointestinale maggiore 3 3
xxx Altri interventi 37 40

Passando all’analisi degli antibiogrammi rinvenuti per i casi selezionati e limitandone l’analisi al solo primo antibiogramma, si osserva come questo sia presente in 89 casi sul totale (pari al 93%) (Tabella 3). I 6 casi per i quali non si ha un riscontro microbiologico provenivano dalla Chirurgia generale, non sono andati incontro a mortalità ospedaliera e hanno ricevuto terapie antibiotiche empiriche a base di chinoloni o cefalosporine della durata inferiore rispetto al ricovero, facendo ipotizzare quindi che si sia trattato di casi clinici per i quali non si è ritenuto necessario di richiedere l’antibiogramma. Nel complesso dei casi con antibiogramma, il 30% ha ricevuto una prima terapia antibiotica mirata. Ciò è stato definito osservando un tempo fra la refertazione dell’antibiogramma e la data di inizio del primo antibiotico pari o inferiore a 1 giorno. Nella restante parte del campione (61 casi di 89), il referto è arrivato successivamente all’impostazione della terapia che pertanto possiamo definire empirica in prima istanza. Nel complesso, solo 1 paziente su 3 riceve una terapia mirata (28 su 95), se si considera che si tratta di pazienti fragili tutti operati in elezione, si può ritenere che tale approccio sia stato sottoutilizzato. 

Tabella 3. Prevalenza dell’antibiogramma e ricorso a terapia mirata

Strategia terapeutica
Presenza antibiogramma Empirica Mirata Nessuna terapia antibiotica Nondefinibile Totale
No 6 (100%) 6 (100%)
55 (62%) 28 (32%) 3 (3%) 3 (3%) 89 (100%)
Totale 61 (65%) 28 (29%) 3 (3%) 3 (3%) 95 (100%)

Gli antibiogrammi hanno portato alla luce la oramai nota prevalenza di batteri Gram-negativi, di cui gli ESKAPE costituiscono l’81% dei primi patogeni refertati. In 89 antibiogrammi analizzati sono stati isolati 121 batteri, fra i quali sono risultati prevalenti: Escherichia coli (36%), Pseudomonas aeruginosa (16%), Enterococcus faecium (8%) e Klebsiella pneumoniae (7%) (Figura 1). La prevalenza di E. coli rispetto alle Klebsiella è dovuta alla prevalenza di prelievi in versamenti addominali e ferite e al tipo di casistica selezionata (si vedano i DRG). 26 pazienti presentavano un profilo di multiresistenza agli antibiotici (MDR). 

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Figura 1. Frequenza percentuale dei patogeni isolati

 

I profili di resistenza dei singoli patogeni richiederebbero una disamina puntuale, includendo i dati di Mic e richiamando il sito del prelievo e la tecnica colturale. Ai fini della presente analisi si è effettuato solamente un riscontro per le terapie empiriche della suscettibilità o resistenza al farmaco di prima scelta. Ciò è stato possibile perché, come descritto sopra, il 93% dei casi osservati aveva almeno un referto di microbiologia. Restringendo il focus alle terapie empiriche, in 22 casi di 61 i patogeni mostravano sensibilità a uno o più farmaci somministrati, mentre in 14 casi la terapia empirica è stata potenzialmente inefficace per via di resistenze al farmaco somministrato. Nei restanti casi le molecole utilizzate in empirica non vengono testate, ma vi è ricerca di resistenze ad altre classi di farmaci considerate di seconda linea, in particolare ai carbapenemici. Ciò potrebbe spiegarsi come una richiesta specifica alla microbiologia da parte dei clinici o degli infettivologi intervenuti in consulenza di fronte a un caso clinico con sospetto di resistenza alla terapia empirica impostata. 

 

I costi associati alla terapia antibiotica e ai ricoveri

 

Il costo medio per DRG associato alle cIAI analizzate è stato di € 10.900 (d.s. € 7.098); ciò è dovuto al fatto che si tratta di ricoveri per interventi chirurgici in elezione a media complessità assistenziale oppure di re-interventi chirurgici. Poiché il costo del DRG è definito come tariffa fissa ex-ante non può essere trattato come una variabile dipendente in analisi statistiche che non siano descrittive o univariate, l’unica variabilità del costo del ricovero è associata alla presenza di giornate fuori soglia, ovvero quelle che eccedono i limiti massimi definiti dal Ministero della Salute, oppure a trasferimento o morte nei primi giorni. I ricoveri extra soglia vengono remunerati con tariffe giornaliere abbattute, sono perciò meno remunerativi di un ricovero svolto entro la soglia prevista poiché non devono incoraggiare il prolungamento delle degenze ma al contempo devono riconoscere lo sforzo assistenziale in eccesso sostenuto della struttura. Nel caso di ricoveri fuori soglia in sostanza il posto letto occupato per la gestione di un’infezione intraddominale diviene quindi ‘meno produttivo’ e meno redditizio per la struttura rispetto al medesimo DRG che rispetti il valore soglia, in quanto il ricovero successivo porterebbe ad una remunerazione aggiuntiva. 

Per 24 ricoveri dei 95 analizzati (25%) si è verificato lo sforamento del valore limite dei giorni soglia (Tabella 4). I ricoveri totali hanno comportato 2042 giornate di degenza (av. 29,3 ± 11,6 gg), di cui 405 fuori soglia. La somma delle tariffe DRG riconosciute al Centro per i ricoveri ammontava a 944.314 euro, mentre per le giornate fuori soglia venivano corrisposti ulteriori 91.223,5 euro per lo sforzo organizzativo profuso, tuttavia questa compensazione rappresenta una perdita di produttività per l’ente come verrà discusso di seguito (Tabella 5).

Tabella 4. Durata dei ricoveri per DRG: valore soglia, giorni fuori soglia e costi

DRG Etichette di riga N ricoveri Valore soglia (giorni di ricovero) Totale giorni di ricovero di cui fuori soglia Somma tariffe DRG Somma remunerazione extra-soglia
569 Interventi maggiori su intestino crasso e tenue con CC con diagnosi gastrointestinale maggiore 24 41 662 97 € 378.323,2 € 24.892,1
149 Interventi maggiori su intestino crasso e tenue senza CC 10 19 207 63 € 85.411,6 € 10.099,5
570 Interventi maggiori su intestino crasso e tenue con CC senza diagnosi gastrointestinale maggiore 6 34 174 37 € 81.642,5 € 9.494,9
208 Malattie delle vie biliari senza CC 5 15 74 15 € 8.359,3 € 2.417,7
203 Neoplasie maligne dell’apparato epatobiliare o del pancreas 4 26 51 3 € 17.953,9 € 708,1
568 Interventi su esofago, stomaco e duodeno, età > 17 anni con CC senza diagnosi gastrointestinale maggiore 3 40 158 54 € 54.999,7 € 15.721,0
146 Resezione rettale con CC 3 31 34 € 35.960,2
192 Interventi su pancreas, fegato e di shunt senza CC 3 27 41 € 30.680,7
193 Interventi sulle vie biliari eccetto colecistectomia isolata con o senza esplorazione del dotto biliare comune con CC 2 53 30 € 28.909,6
567 Interventi su esofago, stomaco e duodeno, età > 17 anni con CC con diagnosi gastrointestinale maggiore 2 48 40 € 29.343,3
120 Altri interventi sull’apparato circolatorio 2 25 44 7 € 16.735,9 € 2.357,4
188 Altre diagnosi relative all’apparato digerente, età > 17 anni con CC 2 21 14 € 6.880,3
175 Emorragia gastrointestinale senza CC 2 15 22 € 4.474,4
151 Lisi di aderenze peritoneali senza CC 2 14 59 40 € 17.293,0 € 8.126,8
157 Interventi su ano e stoma con CC 2 14 36 8 € 9.499,6 € 1.800,2
xxx Altri DRG singoli 23 396 81 € 137.846,8 € 15.605,8
95 min 9 max 61 2042 405 € 944.314,0 € 91.223,5

 

Tabella 5. Costo DRG scorporato per “ordinario” e fuori soglia

Tipo DRG N DRG Giorni di ricovero (max.) Giorni di ricovero (totale) di cui fuori soglia
Interventi maggiori su intestino crasso e tenue con CC con diagnosi gastrointestinale maggiore 24 41 662 97
Interventi maggiori su intestino crasso e tenue senza CC 10 19 207 63
Interventi su esofago, stomaco e duodeno, età > 17 anni con CC senza diagnosi gastrointestinale maggiore 3 40 158 54
Lisi di aderenze peritoneali senza CC 2 14 59 40
Interventi maggiori su intestino crasso e tenue con CC senza diagnosi gastrointestinale maggiore 6 34 174 37
Esofagite, gastroenterite e miscellanea di malattie dell’apparato digerente, età >17 anni con CC 1 16 46 30
Malattie delle vie biliari con CC 1 22 52 30
Malattie delle vie biliari senza CC 5 15 74 15
Versamento pleurico con CC 1 26 36 10
Interventi per ernia, eccetto inguinale e femorale, età > 17 anni con CC 1 19 27 8
Interventi su ano e stoma con CC 2 14 36 8
Altri interventi sull’apparato circolatorio 2 25 44 7
Tendinite, miosite e borsite 1 21 26 5
Neoplasie maligne dell’apparato epatobiliare o del pancreas 4 26 51 3
Resezione rettale senza CC 1 9 12 3
Altri interventi 23 min 13-max 53 404
Totale 87 av. 23 2068 410

 

Oltre al tipo di DRG, il cui valore soglia è definito dal Ministero in base alla complessità assistenziale, nel campione osservato la presenza della complicanza dell’infezione intraddominale, definita come presenza di patogeni MDR, comporta un significativo aumento della degenza rispetto ai ricoveri con referto positivo per un patogeno o più patogeni ma con profilo di sensibilità agli antibiotici. Esclusi i pazienti deceduti, i ricoveri per cIAI MDR hanno comportato mediamente 13 giornate in più di ricovero (Tabella 6).

Tabella 6. Durata della degenza (in giorni) in presenza di patogeni MDR                  

N Durata media Dev Std Durata minima Durata massima
  Altro 63 17,97 13,19 3 59
MDR 26 30,92 23,52 3 99

 

Kruskal-Wallis
Chi-Square 7,2651
DF 1
Pr > Chi-Square 0,0070

 

Stratificando i costi medi per DRG e per la terapia antibiotica associata per alcune variabili del database si osservano aumenti significativi di spesa in presenza di: trasferimento in Terapia intensiva (ICU), presenza di patogeni MDR, ricorso a terapie antibiotiche concomitanti e, nel complesso, a più di 4 antibiotici nel corso della terapia. Impostare una strategia mirata vs una strategia empirica non si associava a costi significativamente distinti per i ricoveri né in termini di costo terapia (Tabella 7).

 

Tabella 7. Costi associati alla terapia antibiotica e ai ricoveri

Costo medio DRG Deviazione standard DRG Costo medio terapia Deviazione standard terapia
Tutte le cIAI 95  € 10.900,4  € 7.097,9   € 268,1   € 868,3 
Trasferimento in ICU
SI * 8  € 20.793,2* € 12.580,9   € 1.064,8*  € 2.168,2 
NO 87  € 9.990,7  € 5.678,3   € 194,8   € 614,0 
Totale 95  € 10.900,4  € 7.097,9   € 268,1   € 868,3 
Reparto
Chirurgia Generale 32  € 10.105,1  € 6.931,3   € 274,6   € 861,0 
Chirurgia a Indirizzo Oncologico 63  € 11.304,3  € 7.202,1   € 264,8   € 878,9 
Totale 95  € 10.900,4  € 7.097,9   € 268,1   € 868,3 
Antibiogramma
SI 89  € 11.017,8   € 7.168,1   € 283,0   € 895,3 
NO 6  € 9.159,0  € 6.240,8   € 46,5   € 74,4 
Totale 95  € 10.900,4  € 7.097,9   € 268,1   € 868,3 
Profilo di resistenza
MDR * 26  € 14.450* € 9.552,9   € 1.410*  € 6.378
Altro patogeno 63  € 9.601   € 5.399,9   € 540   € 3.252 
Strategia terapeutica
Empirica 61  € 10.692,2  € 5.927,1   € 274,1   € 728,4 
Mirata 28  € 12.049,5   € 9.576,4   € 312,5   € 1.194,9 
Numero antibiotici
1 31 € 8.456 € 4.864 € 37 € 74
2 21 € 9.389 € 5.869 € 44 € 59
3 15 € 13.042 € 6.652 € 125 € 299
4 10 € 10.110 € 4.326 € 187 € 266
>4 10 € 21.131 € 10.838 € 1.967 € 2.006

*Pr > Chi-Square > 0,05 Kruskal-Wallis Test

 

Discussione

 

L’aumento delle resistenze nel contesto italiano non dipende esclusivamente dalla mancanza di protocolli terapeutici e di sistemi locali di stewardship, ma anche dal case-mix, che in Italia vede una forte prevalenza di anziani e lungodegenti (i pazienti over 65 in Italia sono sempre più spesso immunodepressi, portatori di dispositivi invasivi, allettati) e quindi spesso esposti a quadri infettivi sempre più complessi e dalla mancata applicazione delle norme igieniche e delle misure di controllo delle infezioni. 

In Italia i microorganismi più spesso causa di ICA sono risultati Klebsiella spp (13,4%), Escherichia coli (12,7%), Pseudomonas aeruginosa (10,7%), Candida spp (9,4%), stafilococchi coagulasi negativi (9,3%), Staphylococcus aureus (8,3%), Enterococcus spp (7,1%), Acinetobacter baumannii (5,7%), Proteus spp (3,9%), Clostridium difficile (3,8%), ecc. [10]. La nostra analisi ha evidenziato una prevalenza di Escherichia coli rispetto a Klebsiella spp, ciò come si è detto è dovuto alla peculiarità dei reparti selezionati. La resistenza agli antibiotici in caso di Escherichia coli richiede una particolare attenzione, a causa della crescente percentuale di isolati resistenti agli antibiotici comunemente utilizzati, ovvero i fluorochinoloni. Dalla nostra analisi si vedono inoltre confermate la resistenza di Klebsiella pneumoniae ai carbapenemi e la resistenza ai farmaci di prima linea per il trattamento delle infezioni causate da Staphylococcus aureus. 

Altri studi hanno evidenziato come le resistenze alle diverse classi di antibiotici, compresi i carbapenemi, generate da patogeni Gram-negativi comportino un significativo incremento della durata di degenza e un conseguente aumento dei costi di ospedalizzazione. In uno studio retrospettivo condotto in Spagna, il costo medio totale per i pazienti con P. aeruginosa MDR è stato di € 15.265, più di 3 volte rispetto a quello per i pazienti con ceppi sensibili alla terapia antibiotica (€ 4.933). La presenza di patogeni di P. aeruginosa MDR ha predetto in maniera indipendente un aumento dei costi totali di ospedalizzazione, con un incremento maggiore del 70% rispetto ai ceppi non resistenti [11]. Uno studio condotto in Italia sull’impatto economico delle infezioni intraddominali [12], sviluppato sulla base dei dati SDO e delle tariffe DRG nazionali, riporta un costo annuo attribuibile alle cIAI pari a € 1,5 miliardi, con un costo medio/paziente pari a € 5.719. Considerando anche i costi indiretti, i costi totali ammonterebbero a € 3 miliardi/anno. Un secondo studio, volto a valutare i costi di gestione delle c-IAI per il SSN in Italia [13], ha evidenziato come il fallimento della terapia antibiotica iniziale sia predittore dell’aumento dei costi totali ospedalieri, comportando: incremento dei giorni di terapia antibiotica (+8,2 gg), incremento della durata di degenza ospedaliera (+11 giorni), incremento dei costi di ospedalizzazione di +€ 5.592 (circa 3 volte quelli relativi al successo clinico). Altri studi presenti in letteratura evidenziano come le antibiotico-resistenze generate da patogeni Gram-negativi comportino un significativo incremento della durata di degenza e conseguente aumento dei costi di ospedalizzazione [14]. I nostri risultati sull’aumento della durata della degenza (+13 giorni) e sia del ricovero che della terapia antibiotica in presenza di patogeni MDR e di antibiogramma, sono in linea con quanto evidenziato in un’altra analisi svolta in un nosocomio italiano [15]. Lo stesso studio evidenziava uno sforamento della soglia di degenza, nel caso delle c-IAIA intorno al 16% dei casi analizzati, inferiore rispetto al 25% da noi riscontrato. 

Entrando nello specifico dei pattern di resistenza osservati nel nostro campione, appaiono in linea con quelli evidenziati anche dal PNCAR [16], dove si mostra che l’incremento delle resistenze in Italia è relativo soprattutto a fluorochinoloni, cefalosporine di terza generazione e aminoglicosidi in E. coli e K. pneumoniae. L’aumento è stato rilevato anche per piparacillina+tazobactam, ceftazidime, aminoglicosidi nel trattamento di Pseudomonas aeruginosa. I patogeni Gram-negativi, già prevalenti fra gli isolati, sono responsabili del 62% delle infezioni nosocomiali ed è proprio fra le specie Gram-negative che si è osservato un trend in aumento delle resistenze. Il nostro campione non è rappresentativo delle resistenze complessive essendo ristretto a due reparti e ad una sola tipologia di infezione.

La maggior parte delle terapie antibiotiche sono state empiriche (67%) di cui solo 3 iniziate con carbapenemico, altre 8 terapie iniziano con meropenem o imipenem ma a seguito di antibiogramma. La nostra analisi univariata non ha mostrato differenza di costo terapia di una strategia empirica rispetto ad una terapia mirata. La numerosità del nostro campione non consente inoltre di valutare l’impatto economico della strategia di de-escalation da un carbapenemico somministrato in empirica che, presumibilmente, dovrebbe mostrare vantaggi economici rispetto ad una terapia empirica che aggiunge farmaci di seconda linea solo a seguito della conferma antimicrobica in quanto la de-escalation comporta l’utilizzo di meno DDD di carbapenemico per proseguire con altra classe. Tuttavia l’utilizzo del carbapenemico in prima linea rappresenta una strategia non carbapenem-sparing e aumenta il tasso di resistenze a questa classe, si è detto infatti che secondo gli ultimi dati italiani Klebsiella spp è resistente al carbapenemici nel 33,5% dei casi vs. 8,1% della media EU. Questi risultati economici apparirebbero molto diversi a partire dal 2017, anno in cui sono apparse diverse versioni generiche del meropenem, abbattendo il costo anche di eventuali terapie mirate col carbapenemico. Nella nostra analisi due variabili si associano ad aumentato costo della terapia antibiotica: la presenza di patogeni MDR e l’escalation e il ricorso a più di 4 antibiotici. Dai nostri risultati si può desumere che la terapia antibiotica, sia essa mirata o empirica e con carbapenemico, rappresenti una voce marginale del ricovero per la gestione di una cIAI, il costo delle terapie aumenta in presenza di complicanze microbiologiche a causa del prolungarsi e susseguirsi delle somministrazioni. 

La nostra analisi ha però evidenziato anche che il costo del DRG, incluso il valore fuori soglia, aumenta nei casi MDR (responsabili del 37% dei casi fuori soglia). Lo sforamento del valore soglia ha comportato una compensazione media supplementare di 3.800 € a caso (225 € per ciascuno dei 405 giorni erogati fuori soglia). Ciò, dal punto di vista della farmacia ospedaliera, significa la copertura della spesa per terapie lunghe e con più antibiotici. Considerando però che un DRG erogato entro il valore soglia, quindi in appropriatezza, può essere valorizzato sino a 767 € giornalieri (MEF, stime 2014) [17] si comprende come i ricoveri prolungati da infezioni resistenti rappresentino, oltre che una concreta minaccia per il paziente e per il nosocomio, una perdita di produttività per l’ente. 

 

Conclusioni

 

Nelle infezioni cIAI la presenza di patogeni MDR aumenta significativamente la durata della degenza, il costo del ricovero e i costi delle terapie antibiotiche. Il sostegno a strategie locali di stewardship antimicrobica prevede non solo il potenziamento del ricorso alla microbiologia e alle competenze infettivologiche ma anche l’analisi delle strategie terapeutiche da parte della Farmacia ospedaliera. In particolare, si è osservato un utilizzo limitato dei carbapenemici in empirica e un complessivo scarso ricorso a terapie mirate (1 su 3). Oltre a confermare il beneficio clinico ed organizzativo del ricorso a strategie terapeutiche mirate e di carbapenem-sparing, la nostra analisi di impatto economico delle resistenze nelle cIAI suggerisce anche che l’introduzione di nuove alternative terapeutiche efficaci nei casi MDR, e con il potenziale di ristabilire una pressione selettiva sull’epidemiologia locale, possono evitare l’insorgenza di costi ospedalieri significativi.

 

Bibliografia

 

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  3. Capone A, Giannella M, Fortini D et al (2013) High rate of colistin resistance among patients with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection accounts for an excess of mortality. Clin Microbiol Infect 19:E23-E30.
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  9. Allegato 1 – Classificazione Diagnosis Related Groups versione 24 – Tariffe ricoveri ordinari e DH per acuti http://pti.regione.sicilia.it/portal/page/portal/PIR_PORTALE/PIR_LaStrutturaRegionale/PIR_AssessoratoSalute/PIR_AreeTematiche/PIR_Altricontenuti/PIR_TariffariDRGPrestazioni/PIR_DA923
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  11. Morales E, Cots F, Sala M et al (2012) Hospital costs of nosocomial multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa acquisition. BMC Health Serv Res 12:122.
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  14. De Angelis GD, D’Inzeo T, Fiori B et al (2014) Burden of antibiotic resistant gram negative bacterial infections: evidence and limits. J Med Microbiol Diagn 3:132. 
  15. Saturnino P, Mannelli MP, Ravasio R (2017) Il costo della terapia antibiotica e dell’antibiotico-resistenza nelle infezioni intraddominali e urinarie complicate: l’esperienza di un grande presidio ospedaliero campano. GHRTA 4:e235-e234.
  16. Piano Nazionale di Contrasto dell’Antimicrobico-Resistenza (PNCAR) 2017-2020. http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2660_allegato.pdf
  17. The European House – Ambrosetti, Impatto economico dell’Antimicrobico resistenza in Italia, elaborazione su dati Ministero della Salute, CEIS, ECDC e Ministero dell’Economia e delle Finanze, 2017.

 

 

 

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