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GIHTAD (2019) 12:Suppl. 3
Supplemento

Innovazione e problematiche regolatorie nel trasferimento dalla ricerca alla pratica

Innovation and regulatory issues in the transfer from research to practice

Luca Pani1,2, Xhulia Paja3

1Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena, Italia;
2Dipartimento di Psichiatria e Scienze Comportamentali, Università di Miami, Miami, USA; 3Edra S.p.A., Milano, Italia

Indirizzo per la corrispondenza:
Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze Università di Modena e Reggio Emilia
Via Giuseppe Campi 287
41125 Modena
Luca.pani@unimore.it


Abstract 

Currently, in Italy, investments in research and development are scarce, accounting for 1.3% of the gross domestic product; paradoxically, however, Italian researchers have increased the number of Internationally relevant scientific publications (i.e. the “Italian paradox”). Here, we provide an overview of the Italian situation and address issues such as the processes and investments that lead to the registration, reimbursement and patent protection of a new pharmaceutical product.

It emerges that Medicine is facing dramatic changes, requiring more and more personalized therapies that involve processes starting with clinical research and aiming to place new drugs on the market. Problems such as dilated realization times, high costs and an important risk of failure are highlighted: indeed, the estimated average success rate of the pharmaceutical industry is around 4%.

In case of diseases without valid treatment options, Advanced Therapy Medicinal Products are being developed, that rely on very advanced technologies. Among these, the Chimeric Antigen Receptor T-cell (CAR-T) therapies represent a last-generation immune-therapeutic strategy in the fight against hematological tumors. AIFA has just approved the reimbursement, by the National Health System, of the first gene therapy based on CAR-T available in Italy through the payment-by-result reimbursement model.

Finally, we address regulatory science, pointing out that awareness on this issue is fundamental to transfer innovative therapies from research to practice.

 

1. Investimenti in Ricerca & Sviluppo

La sanità, importante settore del bilancio pubblico, oggetto di ripetuti interventi di contenimento, viene per solito percepita unicamente come una voce di spesa, con costi elevati, bassi livelli di produttività e diffuse inefficienze. 

Questa visione non considera la sua capacità di generare benessere per le persone e per l’economia. Eppure, l’organizzazione dell’assistenza sanitaria, ambito anche di ricerca scientifica e innovazione tecnologica, contribuisce alla crescita, data la sua importanza come fonte di occupazione e di reddito, e detiene un ruolo centrale nel mantenimento in buona salute delle future generazioni e quindi della forza lavoro [1].

Lo Stato spende l’1,3% del Pil in Ricerca & Sviluppo (R&S), un dato che ci pone al 12° posto tra i Paesi dell’Unione Europea. Ciò nonostante, i ricercatori italiani sono riusciti ad aumentare il numero delle pubblicazioni sulle riviste scientifiche e dei brevetti depositati. Lo rileva la Relazione sulla ricerca e l’innovazione in Italia, redatta dal Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR) per Governo e Parlamento [2].

Le criticità presenti in merito al sistema R&S sembrano essere confermate anche dalle problematiche legate all’acceso delle risorse disponibili. Il Programma Quadro 7 (FP7) della Comunità Europea, ha distribuito complessivamente ai ricercatori circa 48 miliardi di Euro. L’Italia ha contributo al fondo FP7 in misura del 13.9%, ma il finanziamento ricevuto da ricercatori che operano nel nostro Paese è stato in percentuale inferiore (9.4%), determinando un disavanzo di circa 2 miliardi di Euro.

Anche i dati raccolti in merito al Programma Horizon 2020 (budget complessivo di circa 80 miliardi di Euro) confermano tale andamento. A livello globale, l’Italia è fra i Paesi con una rilevante percentuale di partecipazioni (11.4%), ma la quota di beneficiari dei finanziamenti è sensibilmente più bassa (9.1%), come anche quella relativa al contributo percepito sul totale distribuito (7.9%). Nel settore “Health” di Horizon 2020 le percentuali di cui sopra risultano ancor meno incoraggianti (10.7% – 8.2% – 6.8%, rispettivamente).

Effettivamente, la ricerca scientifica non sembra suscitare interesse nell’agenda politica del Paese, come evidenziato da Nature a marzo dello scorso anno. L’articolo riportava, contestualmente, anche il “paradosso italiano” per cui, a fronte di una riduzione dei finanziamenti pubblici in Ricerca & Sviluppo, emerge un incremento di articoli prodotti da Autori italiani fra quelli più rilevanti a livello internazionale. 

Anche la prima terapia genica e la prima terapia a base di cellule staminali, registrate a livello europeo, sono state frutto della ricerca del nostro paese. Una buona ricerca preclinica e clinica possono contribuire a generare degli effetti benefici per il Sistema Sanitario Nazionale tra cui:

  • Produrre evidenze scientifiche utili; 
  • Incrementare il know-how dei professionisti sanitari, migliorando l’appropriatezza delle cure, con conseguente ottimizzazione dell’uso delle risorse;
  • Generare riferimenti positivi in grado di attrarre pazienti e ulteriori investimenti in ricerca (reputation).

Le Aziende private, per migliorare la propria efficienza e affrontare un contesto caratterizzato da continui cambiamenti, investono in ricerca utilizzando una percentuale significativa dei propri fondi e ciò dovrebbe avvenire anche per il nostro SSN.

L’AIFA redige annualmente il Rapporto sulle sperimentazioni cliniche sui farmaci, dal Rapporto emerge che nel 2017 il numero totale delle sperimentazioni condotte in Italia è diminuito; nonostante ciò, la percentuale delle sperimentazioni condotte in Italia rispetto al resto d’Europa è rimasta sui livelli storici (18%). Questo potrebbe essere dovuto in parte a una contrazione delle sperimentazioni globali e in particolare europee; il dato potrebbe riflettere, inoltre, alcuni nuovi approcci nelle strategie di sviluppo dei farmaci, con l’uso sempre più diffuso di trial “complessi”, che racchiudono in una singola application due o anche più trial, che in passato sarebbero stati presentati come trial individuali, anche di fasi differenti. 

Quest’ultima ipotesi è supportata dal fatto che l’unica fase di trial in aumento è quella tradizionalmente ricondotta sotto la definizione di fase 1, che però è rappresentata prevalentemente da trial complessi di fase 1-2 o 1-3 piuttosto che da trial tradizionali di fase 1. 

Circa la metà delle sperimentazioni cliniche condotte in Italia è nelle aree terapeutiche oncologiche ed emato-oncologiche, confermando il dato degli anni precedenti e il riconoscimento delle competenze dei clinici italiani che si occupano di queste patologie; la diminuzione del numero totale di sperimentazioni osservata nel 2017 è distribuita in maniera abbastanza omogenea su tutte le altre aree terapeutiche. Continua, invece, il trend in rialzo per i trial sulle malattie rare, che rappresentano il 25.5% del totale (24.8% nel 2016), di cui l’80% sperimentazioni for-profit, con una distribuzione equilibrata fra le varie fasi di sperimentazione; occorre sottolineare che oltre il 31% delle sperimentazioni di fase 1 è su malattie rare [3].

Diversi indicatori confermano come la Medicina stia attraversando un periodo di profondi cambiamenti, un periodo in cui emerge la necessità di sviluppare terapie sempre più personalizzate. Scenari fortemente caratterizzati dall’innovazione, e in continuo mutamento, evidenziano la necessità produrre altrettanti e adeguati cambiamenti culturali. Bisogna superare la visione per cui la ricerca viene associata solo ai costi da affrontare, ponendo invece l’attenzione sul valore in termini di salute e in termini economici che una buona ricerca clinica e di base possono generare. Non va dubbio che l’innovazione, nel campo delle scienze della vita e delle biotecnologie come in altri campi, risulta essere la risposta alle mutate esigenze di salute della popolazione [4].

 

1.2 L’introduzione di nuove molecole

La Food and Drug Administration (FDA), l’agenzia regolatoria statunitense, nel 2018 ha approvato 59 nuovi farmaci, un record mai registrato, e alcuni di essi con un potenziale terapeutico importante [5].

A livello europeo, nel periodo ottobre 2018-marzo 2019 sono stati autorizzati 27 medicinali: 18 medicinali contenenti nuove sostanze attive (di cui 4 medicinali orfani per il trattamento di patologie rare e 14 medicinali non orfani), 4 medicinali biosimilari e 5 medicinali equivalenti. Tra i medicinali autorizzati, 6 su 27 sono oncologici mirati per lo più al trattamento di alcuni tumori del polmone, della mammella e della prostata. Una percentuale rilevante riguarda inoltre i medicinali per l’apparato gastrointestinale e il metabolismo, antinfettivi ad uso sistemico e medicinali per patologie del sangue. In particolare, tra questi ultimi, ha ricevuto parere positivo dal CHMP una nuova terapia genica indicata per il trattamento di pazienti di età pari o superiore ai 12 anni affetti da beta talassemia trasfusione-dipendente. 

In futuro si prevedono ulteriori molecole e, in riferimento al periodo aprile 2019-marzo 2020, è previsto un parere da parte dell’EMA per 73 medicinali: 47 medicinali contenenti nuove sostanze attive (di cui 18 medicinali orfani per il trattamento di patologie rare e 29 medicinali non orfani), 7 medicinali biosimilari e 19 medicinali equivalenti [6].

Le nuove scoperte farmaceutiche producono scenari impensabili sino a solo cinque anni fa, in termini di avanzamento tecnologico, personalizzazione della cura per i pazienti, competenze necessarie e sostenibilità economica [7,8].

 

1.3 Dal processo di ricerca e sviluppo alla diffusione sul mercato di nuovi farmaci

Viste le affermazioni che si sono registrate di recente sul valore della ricerca e sulla trasparenza non solo dei prezzi (concetto su cui si potrebbe discutere in modo interessante) ma anche sui processi e gli investimenti che portano alla registrazione, rimborsabilità e protezione brevettuale di un nuovo prodotto farmaceutico (concetti su cui, invece, si é pericolosamente rivelato un alto livello di ignoranza della materia) nei prossimi paragrafi intendiamo ribadire l’ovvio.

Come quasi tutti sanno, gli studi clinici vengono realizzati per stabilire l’efficacia e l’eventuale rischio che una specifica terapia può avere sul paziente. Gli studi che prevedono un intervento terapeutico o medico, ai fini dell’autorizzazione a procedere, vengono valutati da un comitato etico, organismo indipendente, locale o nazionale, costituito da personale sanitario e non, che deve garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti della sperimentazione. 

Il comitato espone la propria opinione su:

    • idoneità dei ricercatori;
    • protocollo di sperimentazione;
    • strutture e metodi da utilizzare per informare i soggetti prima di richiedere loro il consenso informato.

Le fasi successive di una sperimentazione clinica sono volte a:

    1. testare la tollerabilità del farmaco solitamente su volontari sani (fase 1); 
    2. individuare la dose in grado di generare l’effetto terapeutico nei pazienti affetti dalla patologia da trattare (fase 2);
    3. perfezionare i dosaggi e la formulazione scelta oltre che a stabilire su larga scala se l’efficacia del farmaco risulta essere superiore ai rischi associati (fase 3).

Risulta utile riflettere su ulteriori complessità e ingenti rischi per gli investimenti correlati, proprie del settore in questione, quando – per esempio – si tratta di terapie genetiche o cellulari avanzate (vedi oltre). Il processo di R&S che prevede studi in vitro, in vivo e test clinici sull’uomo, comporta la realizzazione di un dossier registrativo dei dati scientifici raccolti. Il dossier, per poter ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) del nuovo prodotto, deve essere presentato alle Autorità regolatorie del farmaco, tra le quali FDA negli Stati Uniti, la European Medicines Agency (EMA) in Europa e l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in Italia [9].

Ai fini dell’approvazione, il procedimento posto in atto per la realizzazione del farmaco in questione dovrà essere adattato il prima possibile in modo da permettere una produzione di tipo industriale. Una volta ottenuta l’autorizzazione, il metodo di produzione viene avviato e deve assicurare il rispetto delle norme di buona fabbricazione (Good Manufacturing Practices, GMP), mentre il personale preposto alla gestione delle apparecchiature e degli impianti deve certificare che la produzione sia conforme alle diverse normative comprese quelle ambientali per le emissioni e lo smaltimento delle acque.

L’intero processo, precedentemente descritto, presenta tempi di realizzazione dilatati, costi elevati e una percentuale di rischio importante: la percentuale media di successo dell’industria farmaceutica e stata stimata a circa il 4%. Ciò significa che nel 96% dei casi, le pipeline industriali non raggiungono il mercato e non producono utili. Per far fronte al rischio sopra citato, alcune aziende farmaceutiche realizzano solo alcune fasi del processo di ricerca e sviluppo, avvalendosi di collaborazioni con università, enti e laboratori di ricerca. Nelle proposte che sono state avanzate non vi è traccia della valutazione di questi fallimenti di cui tutti coloro che sanno quanto sia lungo e costoso lo sviluppo di un farmaco è perfettamente a conoscenza.

 

1.4 La tutela brevettuale

Altro argomento che le risoluzioni proposte sembrano totalmente ignorare è quello della tutela brevettuale. Si tratta di uno strumento ultracentenario che permette alle aziende non solo farmaceutiche di affrontare in modo calcolabile i margini di rischio che abbiamo descritto.

Il brevetto offre la possibilità di commercializzare “in esclusiva” il nuovo prodotto per un periodo di circa vent’anni a partire dal deposito dello stesso. 

La tutela vieta a qualsiasi altra azienda di produrre o vendere lo stesso prodotto, in questo modo consente a chi ha investito nella realizzazione del farmaco di recuperare in tutto, in parte o in eccesso (la differenza tra questi tre scenari dipende – teoricamente – dalla penetrazione e dal profilo in termini di beneficio rischio del medicinale) dei costi sostenuti che, fino all’immissione in commercio del medicinale, non generano alcun ritorno economico. 

Lo strumento giuridico in questione incentiva le aziende a investire in ricerca innovativa sia in termini di tempo che di denaro. La ricerca non andrebbe avanti se le aziende potessero appropriarsi di prodotti altrui senza dover sostenere i costi di investimento in R&S. 

Consapevoli dell’elevato grado di concorrenza che sussiste tra le aziende e dato il rischio di divulgazione dovuto alla collaborazione con terze parti, tra cui il mondo accademico, le aziende farmaceutiche richiedono il certificato di protezione brevettuale già nelle fasi iniziali di sviluppo del prodotto, per poter proteggere le nuove idee. 

In alcuni casi particolari, il monopolio brevettuale può prolungarsi per un ulteriore periodo massimo di 5 anni, richiedendo il Supplementary Protection Certificate (SPC), corrispondente ai Certificati Complementari di Protezione italiani (CCP), (regolamento UE 1768/92 in vigore dal 1/1/93). 

Nel momento in cui la tutela brevettuale giunge al termine, qualunque azienda farmaceutica interessata può riprodurre il farmaco originatore, fino a quel momento protetto dal brevetto, a un prezzo ridotto. Possono essere prodotte copie di farmaci di sintesi chimica e biotecnologici generando, rispettivamente, prodotti “equivalenti” o “biosimilari”. Parliamo di quelli che vengono generalmente chiamati prodotti generici, meno costosi e di conseguenza più competitivi sul mercato [8].

 

1.5 Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP): terapia genica e rimborsabilità

L’innovazione contribuisce alla realizzazione di farmaci che rappresentano un avanzamento rilevante nel trattamento di specifiche patologie. Interessanti sono le Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP): terapie tecnologicamente molto avanzate e solitamente rivolte alla cura di malattie che non presentano valide opzioni di trattamento. Un simile potenziale clinico atteso crea l’esigenza di assicurare l’accesso omogeneo delle terapie ai pazienti mantenendo una sostenibilità economica [7].

Un medicinale, per essere considerato innovativo, deve dimostrare attraverso evidenze solide, ulteriori benefici terapeutici rispetto alle opzioni già disponibili. A livello nazionale, l’AIFA valuta il grado di innovazione terapeutica dei farmaci, in fase di richiesta di rimborsabilità, in base ai seguenti parametri:

    • disponibilità di trattamenti preesistenti;
    • entità dell’effetto terapeutico.

Un ulteriore fattore rilevante è la gravità della malattia bersaglio che viene classificata per dare risalto ai farmaci rivolti a patologie di grande impatto clinico e sociale, senza trascurare i farmaci che, pur destinati a patologie minori, costituiscono una reale novità terapeutica. Questi aspetti, tuttavia, non sono sufficienti per definire il grado di innovazione: è assolutamente imprescindibile che il nuovo farmaco produca su tale patologia un beneficio clinico sostanziale [10].

Uno specifico farmaco può ottenere il riconoscimento pieno o potenziale di innovatività.

In caso di innovatività piena, sono previsti i seguenti vantaggi per il farmaco in questione:

    • fondo dei farmaci innovativi o per i farmaci innovativi oncologici, avente ciascuno un valore di 500 milioni di euro;
    • sospensione delle riduzioni temporanee di legge;
    • inserimento automatico nei PTOR ed esclusione dal ripiano in caso di sforamento del tetto della spesa farmaceutica.

In caso di innovatività potenziale, il farmaco beneficia esclusivamente dell’inserimento nel PTOR e dell’esclusione dal company budget. 

Le Advanced Therapy Medicinal Products detengono lo status di farmaci innovativi se realizzate per far fronte a patologie prive di alternative terapeutiche efficaci.

Tra le ATMP ricordiamo le terapie CAR-T che rappresentando una strategia immuno-terapica di ultima generazione nella lotta ai tumori ematologici hanno ricevuto grande attenzione, di recente, molto più per il loro costo e quindi per la conseguente sostenibilità che non piuttosto per il loro straordinario valore scientifico e tecnologico. 

L’AIFA ha appena approvato la rimborsabilità, da parte del Sistema Sanitario Nazionale, della prima terapia genica a base di cellule CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) disponibile in Italia affermando: “L’approvazione, attraverso un nuovo modello di rimborso, (payment by results), utilizzato da AIFA per la prima volta, conclude il percorso procedurale seguito al fine di garantire, a chi ne avesse bisogno, l’accesso alle nuove terapie” [11].

Ebbene, a ulteriore dimostrazione, non solo della scarsa consapevolezza della scienza regolatoria che, almeno in Italia e per stare al tema di questo intervento, rappresenta e rappresenterà uno dei principali ostacoli per il trasferimento dalla ricerca ai pazienti delle terapie innovative, va ricordato che AIFA utilizza da almeno dieci anni, specifiche tecniche di valutazione economica delle terapie farmacologiche (HTA), quali le Analisi di Costo/Efficacia (CEA) oppure le Analisi di Costo/Utilità (CUA), nell’ambito del processo decisionale viene definita la cost-effectiveness del farmaco, ovvero il valore della terapia non solo da un punto di vista clinico ma anche economico, il cosiddetto value for money, che consiste più in generale in un processo di valutazione dei risultati, espressi in termini di salute aggiuntiva prodotta, valutando anche la potenziale riduzione di altre voci di costo sanitario, nella prospettiva di una allocazione ottimale delle risorse disponibili.

In questo processo, da numerosi anni in AIFA, vengono intercettate e valutate, se presenti, anche le caratteristiche di innovatività del prodotto rispetto a terapie già disponibili. Gli elementi descritti, oggetto di valutazione in sede di negoziazione sono necessariamente accompagnati da ulteriori elementi desumibili da analisi di impatto economico (Budget Impact Analysis) e da considerazioni di natura non clinica o economica, quali quelle di tipo etico e di equità. 

La valutazione fin qui descritta si applica alle valutazioni ex-ante, ovvero alle decisioni prese al momento dell’immissione in commercio di nuovi farmaci. Dopo alcuni anni di utilizzo nella pratica clinica, la valutazione clinico-economica del prodotto può essere rivalutata ex-post, sulla base dei dati di utilizzo e di effectiveness, eventualmente raccolti mediante i Registri di Monitoraggio AIFA o gli studi post-marketing, e comportare la rinegoziazione del prezzo sulla base delle effettive condizioni di impiego del farmaco e dei risultati prodotti.

Si aggiunga infine, non per minor rilevanza, che in fase di negoziazione della rimborsabilità e del prezzo, a seguito di specifica valutazione dell’incertezza definita in termini di sicurezza, efficacia e impatto economico, eventualmente ascrivibile al farmaco oggetto di valutazione, sono stati utilizzati dall’AIFA strumenti specifici di condivisione del rischio economico (Conditional Reimbursement Schemes o Managed Entry Agreements) che consentono al SSN di mitigare l’effetto di tale incertezza, tramite meccanismi di pay per performance, fino ad annullarla completamente nel caso del payment by results ovvero del pay only for responders per centinaia di contratti ben prima di quelli delle CAR-T attuali. 

 

Bibliografia

1. D’Ambrosio Lettieri L, Dirindin N (2015) Relazione della 12ª Commissione Permanente – Igiene e Sanità – sullo Stato e sulle Prospettive del Servizio Sanitario Nazionale, nell’ottica della Sostenibilità del Sistema e della Garanzia dei Principi di Universalità, Solidarietà, ed equità.

2. Ricerca, l’Italia dodicesima in Europa. Calano i fondi ma aumentano pubblicazioni e brevetti. www.repubblica.it

3. La Sperimentazione Clinica dei Medicinali in Italia, 17° Rapporto Nazionale. AIFA 2018.

4. 5° Convegno Nazionale sulla Ricerca Indipendente in Italia, ottobre 2018.

5. 2018 FDA drug approvals. The FDA approved a record 59 drugs last year, but the commercial potential of these drugs is lacklustre. www.nature.com

6. Orizzonte Farmaci, scenario dei medicinali in arrivo 01/2019. AIFA 2019.

7. Pani L (2015) L’innovazione sostenibile. Il farmaco e le sfide per il futuro del nostro Servizio Sanitario Nazionale. EDRA, Milano.

8. Mantua V (2017) La salute del futuro. Come ci cureremo tra vent’anni, EDRA, Milano.

9. Canonico PL, Jommi C, Lanati E (2018) Primo Report Italiano sulle Advanced Therapy Medicinal Product, Come rendere l’Italia un Paese leader nel settore, Milano.

10. Medicinali innovativi, le risorse e il rimborso riconosciuto. www.temasis.it

11. AIFA approva la rimborsabilità della prima terapia CAR-T. www.aifa.gov.it

XII Congresso Nazionale della Società Italiana di Health Technology Assessment
LA FILIERA DELL’INNOVAZIONE TECNOLOGICA IN SANITÀ

Milano, 10-11 ottobre 2019

Sessione plenaria “L’innovazione per una sanità di valore”


L’innovazione per una sanità di valore: un’introduzione 

Carlo Favaretti


Innovazioni dirompenti: quale impatto su salute e sanità? 

Walter Ricciardi


Rivoluzione genetica e medicina di precisione 

Bruno Dallapiccola


Innovazione e problematiche regolatorie nel trasferimento dalla ricerca alla pratica 

Luca Pani, Xhulia Paja


Assessment of the innovation: a challenge for HTA 

Iñaki Gutiérrez-Ibarluzea

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