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28 novembre 2019

GIHTAD (2019) 12:6
Articolo originale

Impatto economico dei biosimilari degli anti-TNF in Italia: una analisi di scenario

Andrea Marcellusi1,2, Chiara Bini1, Maria A Rotundo1, Luca Bianchi3, Antonio Gasbarrini4, Francesco Saverio Mennini1,2

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1 Economic Evaluation and HTA (EEHTA), CEIS, Faculty of Economics, University of Rome “Tor Vergata”, Rome, Italy
2 Institute for Leadership and Management in Health – Kingston University London, London, UK
3 Section of Dermatology, University of Rome Tor Vergata, Rome, Italy
4 Department of Internal Medicine, A. Gemelli Teaching Hospital, Catholic University of the Sacred Heart, Rome, Italy

Corresponding author: Prof. Francesco Saverio Mennini
Institute: Economic Evaluation and HTA (EEHTA) – Faculty of Economics
University: University of Rome “Tor Vergata”, Rome, Italy.
Address: Via Columbia 2
Postal code: 00133 Rome – Italy
E-mail: f.mennini@uniroma2.it


Abstract 

Title: Economic impact of anti-tumor necrosis factor-α (anti-TNF-α) biosimilars in Italy: a scenario analysis

Background: Anti-TNF-α biological agents are increasingly used in clinical practice for the treatment of chronic inflammatory diseases but with very high costs. In response to the high cost of Anti-TNF-α biological drug and consequently to their patent expiration, many biosimilar drugs have been approved and marketed in various European countries.

Objective: The aim of this study was to estimate the economic impact of anti-TNF-α biosimilar drug currently available in Italy have had and will have on the National Health Service (NHS) expenditure between 2015 and 2020.

Method: Starting from the data on the dispensation of biological and biosimilar drugs occurred between January 2014 and December 2018, three alternative scenarios on the percentage of patients that will be treated with biosimilar drugs for the years 2019 and 2020 have been developed based on the perceptions of clinical experts involved in the study. The results were represented as the difference between the estimated expenditure in the absence of biosimilars and the estimated expenditure in the presence of biosimilars.

Results: During 2015 the first biosimilar drug was approved, and the model showed that only 1.4% of dispensations were attributable to the biosimilar drug. These shares have increased over the years (5.1% in 2016, 13.7% in 2017, 28.8% in 2018) and will tend to increase reaching 51% at 2019 and 61% at 2020. Based on the perceptions of experts, the model estimated a cumulative cost saving resulting from the introduction of infliximab, etanercept and adalimumab biosimilar of about € 551.1 million in 2020 (€ 476.3 million and € 618.1 million in the minimum and maximum scenario respectively).

 

Introduzione

In un contesto nel quale sono molti i farmaci biologici che dovranno affrontare la scadenza brevettuale, ci si aspettava che l’introduzione dei farmaci biosimilari potesse comportare risparmi significativi per il sistema sanitario [1]. Da una parte l’importante spinta verso il mercato concorrenziale tra originator e biosimilari, dall’altra l’utilizzo di strategie di acquisto centralizzate hanno generato risparmi importanti già nei primi anni dall’introduzione dei primi biosimilari degli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF)-α [2].

Proprio in quest’ottica, nel secondo Position Paper dell’AIFA sui Farmaci Biosimilari [3] con il termine “biosimilare” viene indicato un medicinale, autorizzato in Europa ad esito di una procedura registrativa, simile a un prodotto biologico di riferimento già autorizzato e per il quale sia scaduta la copertura brevettuale.

Da alcuni anni per le malattie infiammatorie croniche di forte impatto economico e sociale come l’artrite reumatoide (AR), la spondilite anchilosante, la malattia di Crohn, l’artropatia psoriatica e la psoriasi sono disponibili alcuni inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF)-α come etanercept, infliximab e adalimumab [4]. Il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, prodotto da linfociti T e macrofagi, è una chitochina chiave che guida l’infiammazione delle malattie immuno-mediate [5, 6]. Gli agenti biologici anti-TNF-α risultano sempre più utilizzati nella pratica clinica [7, 8]; in particolare, terapie di mantenimento prolungate con tali farmaci permettono di evitare complicazioni e di migliorare la qualità della vita dei pazienti [9]. Il principale limite di questi farmaci è rappresentato dal loro costo [10], dunque se da una parte gli agenti biologici hanno notevoli vantaggi in termini di efficacia, dall’altra vi risultano associati costi molto elevati nel tempo [10-12]. In risposta all’elevato costo dei farmaci biologici anti-TNF e conseguentemente alla loro scadenza brevettuale, sono molti i farmaci biosimilari ad essere stati approvati e commercializzati in vari paesi europei [13].

L’European Medicines Agency (EMA) negli anni 2013-2016 ha approvato nove nuovi farmaci biosimilari, tra cui i primi tre biosimilari di infliximab (Remsima® e Inflectra®, autorizzati nel corso dell’anno 2013 e Flixabi® nel maggio 2016) ed il primo biosimilare di etarencept (Benepali®, nel gennaio 2016) [14]. Nel 2017 è stato autorizzato un ulteriore biosimilare di etanercept (Erelzi®), mentre per adalimumab sono stati autorizzati quattro biosimilari nel 2017 (Amgevita®, Solymbic®, Imraldi®, Cyltezo®) e due nel 2019 (Hulio®, Hyrimoz®).

A livello internazionale sono molti gli studi ad aver dimostrato come, in particolare per i pazienti ricoverati con malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD, inflammatory bowel disease), il passaggio dall’infliximab originator al biosimilare sia in grado di produrre notevoli risparmi in termini di costi [15-18].

Con riferimento al contesto nazionale, uno studio condotto al fine di quantificare gli impatti economici sulla spesa nazionale e regionale tra il 2014 ed il 2020 dei farmaci biosimilari degli anticorpi anti-TNF disponibili in Italia al 2016 ha mostrato come l’utilizzo di questi potrebbe generare una riduzione media di spesa al 2020, rispetto a quanto registrato nel 2014, di oltre € 73 milioni (pari al 21% di quanto è stato speso nel corso del 2014 per i medesimi farmaci) considerando solo etanercept e infliximab [2]. Tale studio ha stimato una riduzione della spesa per i pazienti trattati con tali farmaci al 2020 tra i € 42 e € 90 milioni ed un risparmio cumulato tra i € 132 e i € 296 milioni [2]. 

Un’analisi di budget impact condotta per tre regioni italiane al fine di valutare l’introduzione dei biosimilari di etanercept e di infliximab rispetto ai corrispondenti prodotti biologici di riferimento ha dimostrato come la loro introduzione abbia comportato significativi risparmi in termini di costi [19]. Una ulteriore analisi condotta a livello nazionale al fine di stimare l’impatto finanziario a carico del Servizio Sanitario nazionale (SSN) derivante dall’introduzione sul mercato del biosimilare di etanercept per l’artrite reumatoide, la spondilite anchilosante, l’artrite psoriasica e la psoriasi ha fatto emergere come la disponibilità del biosimilare comporterebbe un risparmio annuo per il SSN pari a circa € 25 milioni al quinto anno ed un risparmio cumulato a cinque anni pari a circa € 90 milioni [20]. In particolare da tale studio è emerso come ad ogni paziente trattato col biosimilare corrisponderebbe un risparmio annuo di € 2.869 [20]. 

Infine, un’ulteriore analisi condotta a livello nazionale al fine di valutare i potenziali risparmi generati dall’utilizzo del farmaco infliximab biosimilare ha fatto emergere un risparmio annuo per il SSN superiore ai € 16 milioni nel 2019 ed un risparmio cumulato nel quinquennio pari a circa € 47 milioni [21].

L’obiettivo di questo studio è stato quello di sviluppare un modello economico in grado di stimare l’impatto di spesa che i biosimilari degli anticorpi anti-TNF attualmente disponibili in Italia hanno avuto ed avranno sulla spesa del SSN tra il 2015 ed il 2020.

 

Metodi

Data source

Per lo sviluppo del modello economico sono stati considerati i dati sulla dispensazione dei farmaci biologici e biosimilari del database IQVIA [22] avvenuta nel periodo tra Gennaio 2014 e Dicembre 2018. All’interno del database IQVIA vengono registrati tutti i farmaci per unità standard (siringhe o flaconi) dispensati attraverso tutti i canali. La Figura 1 riporta le unità standard dispensate sull’intero territorio nazionale di farmaci biologici e biosimilari tra il 2014 ed il 2018.

Figura 1. Unità standard mensili dispensate [22]

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I prezzi dei farmaci originator e dei loro biosimilari sono stati ottenuti mediante la consultazione dei bandi di gara di cinque regioni italiane: Emilia-Romagna, Toscana, Campania, Lombardia e Veneto. Il prezzo del biosimilare è stato ottenuto come valore medio dei prezzi emersi dai bandi di gara delle regioni sopra elencate (Tabella 1). In particolare, per il biosimilare di Adalimumab è stato ipotizzato uno sconto pari al 45% rispetto all’originator (sconto calcolato considerando il rapporto di prezzo tra biosimilare e originator di Etanercept).

 

Tabella 1. Prezzi dei farmaci originator e dei farmaci biosimilari

 Farmaco Prezzo
Etanercept ORIG € 193,26
Etanercept BIOS € 86,77
Adalimumab ORIG € 441,97
Adalimumab BIOS € 198,44
Infliximab ORIG € 436,64
Infliximab BIOS € 175,82

 

Scenari di previsione della spesa farmaceutica

Sono stati sviluppati tre scenari alternativi sulla base delle percezioni di clinici esperti coinvolti nello studio. In particolare, gli esperti hanno analizzato le stime dei pazienti trattati nel periodo 2015-2018 e hanno espresso la loro percezione sulla quota di pazienti che ipotizzano verrà trattata a livello nazionale con un farmaco biosimilare di infliximab, etanercept e adalimumab.

Gli scenari sono stati costruiti per ciascuna molecola assumendo un’ipotesi di minimo e massimo relativamente alla penetrazione del biosimilare in Italia nel corso dei 2 anni successivi.

La Tabella 2 riporta gli scenari di analisi per ciascuna molecola definiti sulla base delle dispensazioni registrate da IQVIA [22] dal 2015 al 2018 e della proiezione biennale fornita dagli esperti, i quali hanno riportato le percentuali di pazienti che a loro avviso verranno trattati con i farmaci biosimilari di infliximab, etanercept e adalimumab nel 2019 e nel 2020. 

Secondo i dati provenienti dal database IQVIA la quota di pazienti trattati con il biosimilare di infliximab è passata dal 10% nel 2015 al 74% nel 2018 [22]. Le previsioni degli esperti co-autori del lavoro hanno stimato che tale percentuale potrebbe arrivare nel 2020 al 95%, con un minimo dell’85% e un massimo del 100%. 

Il biosimilare di etanercept ha invece fatto il suo ingresso sul mercato nel 2016, con una percentuale di pazienti trattati nel 2017 pari all’11% ed una percentuale di pazienti trattati al 2018 pari al 35% [22]; gli esperti hanno ipotizzato una quota di pazienti in trattamento con biosimilare al 2020 pari al 70%, con un minimo del 55% e un massimo del 90%. 

Il biosimilare di adalimumab è stato introdotto sul mercato nel 2018, con una quota di pazienti trattata pari all’1%; la previsione degli esperti circa la quota di pazienti che verrà trattata al 2020 con tale biosimilare è risultata pari al 34%, con un minimo del 24% ed un massimo del 43%.

 

Tabella 2. Scenari di analisi per tipologia di molecola – dispensazioni registrate da IQVIA [22] e proiezione biennale fornita da expert opinion

INFLIXIMAB
2015 2016 2017 2018 2019 2020
Caso-base 10% 36% 56% 74% 90% 95%
Minimo 80% 85%
Massimo 95% 100%
ETANERCEPT
2015 2016 2017 2018 2019 2020
Caso-base 0% 0% 11% 35% 55% 70%
Minimo 40% 55%
Massimo 65% 90%
ADALIMUMAB
2015 2016 2017 2018 2019 2020
Caso-base 0% 0% 0% 1% 28% 34%
Minimo 21% 24%
Massimo 36% 43%

 

Risultati

Stima pazienti

Il modello stima un numero complessivo di UI dispensate nel 2014 pari a 14.399.280. Di queste, il totale delle UI dei principi attivi analizzati erano farmaci originator. Durante il 2015 è stato approvato il primo farmaco biosimilare ed il modello mostra come solo lo 1,4% di queste dispensazioni siano risultate attribuibili al farmaco biosimilare (infliximab approvato a febbraio 2015). Il numero di pazienti trattati con biosimilare è aumentato di anno in anno, raggiungendo una quota di mercato del 5,1% sul totale nel 2016, una quota del 13,7% sul totale nel 2017 grazie all’entrata sul mercato del biosimilare di etanercept ed una quota del 28,8% sul totale nel 2018 grazie all’entrata sul mercato del biosimilare di adalimumab. Tali valori, seguendo gli scenari medi proposti dagli esperti coinvolti, tenderanno ad aumentare raggiungendo il 51% al 2019 ed il 61% al 2020 (anno in cui tutti i farmaci considerati perderanno il brevetto e si prevede entreranno sul mercato tutti i rispettivi biosimilari) (Figura 2). 

Figura 2. Distribuzione dei pazienti per tipologia di farmaco – Originator vs biosimilare

a) Totale farmaci biologici

fig002

b) Etanercept

fig002b

c) Infliximab

fig002c

d) Adalimumab

fig002d

 

Risultati di spesa

Considerando lo scenario proposto dagli esperti relativamente al caso base, il modello ha stimato come l’utilizzo dei biosimilari di infliximab, etanercept e adalimumab consentirebbe una riduzione di spesa pari a circa € 201,6 milioni nel 2020 (Tabella 3, Figura 3); tenendo conto delle riduzioni di spesa cumulate dal 2015 al 2020, il modello ha stimato una riduzione di spesa cumulata al 2020 pari a circa € 551,1 milioni (Tabella 3, Figura 4), circa il 13,6% della spesa totale complessiva sostenuta per questi medicinali da parte del SSN. 

Tabella 3. Riduzioni di spesa annuali e cumulate – caso base

  2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
Caso-base € 525.038.771 € 537.636.532 € 560.976.544 € 586.446.662 € 617.771.063 € 617.771.063 € 617.771.063
Scenario € 525.038.771 € 531.008.799 € 536.681.554 € 535.550.796 € 523.634.256 € 444.347.228 € 416.098.546
Riduzione spesa € 0 -€ 6.627.732 -€ 24.294.991 -€ 50.895.866 -€ 94.136.808 -€ 173.423.835 -€ 201.672.518
Riduzione spesa CUMULATA € 0 -€ 6.627.732 -€ 30.922.723 -€ 81.818.589 -€ 175.955.396 -€ 349.379.232 -€ 551.051.749

 

Figura 3. Riduzioni di spesa annuali – caso base

fig003

Figura 4. Riduzioni di spesa cumulate – caso base

fig004

 

Considerando gli scenari di minimo e massimo proposti dagli esperti, il modello ha stimato una riduzione della spesa annua al 2020, grazie all’introduzione dei biosimilari anti-TNF, tra i € 163,0 milioni ed i € 241,8 milioni (Figura 5a). Complessivamente, nel corso dei 6 anni in cui risultano disponibili i biosimilari delle molecole considerate, si potrebbero ottenere risparmi cumulati tra i € 476,3 milioni ed i € 618,1 milioni (Figura 5b). 

 

Figura 5. Riduzioni di spesa annue per scenario di analisi

a) riduzioni anno

fig005a

 

b) riduzioni cumulate

fig005b

 

Discussione

Questo studio ha permesso di stimare l’impatto economico che i biosimilari di infliximab, etanercept e adalimumab consentirebbero di ottenere sulla spesa farmaceutica degli anti-TNF in Italia, qualora venga garantita la pari efficacia rispetto all’originator. Partendo dai dati di consumo registrati tra il 2014 e ed il 2018, sono state effettuate delle assunzioni circa l’evoluzione delle quote di mercato per le tre molecole considerate. Gli scenari stimati mediante la percezione degli esperti hanno fatto emergere come l’introduzione dei biosimilari possa raggiungere livelli importanti di penetrazione nel mercato che consentirebbero una notevole riduzione di spesa farmaceutica a consumi sostanzialmente immutati.

L’analisi mostra come per infliximab l’inversione di tendenza delle quote di pazienti trattati con il farmaco originatore o con il rispettivo farmaco biosimilare (punto di intersezione delle due curve in Figura 2) avvenga dopo circa 3 anni dall’autorizzazione del primo biosimilare. Tale tendenza viene confermata dalle stime di scenario del modello economico proposte dagli esperti. In particolare, per etanercept si ipotizza il raggiungimento del punto di inversione nel corso del 2019 mentre per adalimumab è verosimile assumere che questo cambio avverrà successivamente al 2020. 

I risultati del nostro modello di analisi sono in linea con quanto già pubblicato in una recente analisi condotta con una simile metodologia sui soli biosimilari di etanercept ed infliximiab [2]. Confrontando i due modelli economici, il presente studio sembra dimostrare risultati ancora più confortanti in termini di penetrazione reale dei biosimilari rispetto a quanto ipotizzato dall’analisi di scenario dello studio di Marcellusi et al. (2017) [2]. Infatti, mentre si ipotizzava una penetrazione dei biosimilari di infliximab ed etanercept non superiore al 12%, 30% e 50% rispettivamente nel 2016, 2017 e 2018, i dati di dispensazione di IQVIA riportati nella nuova analisi mostrano una penetrazione reale del 18%, 34% e 54%. 

Tale sottostima del vecchio modello è ancor più importante se distinguiamo l’analisi per ciascun farmaco. Difatti, per infliximab, farmaco già disponibile a fine 2015 (anno in cui è stata fatta partire l’analisi del vecchio studio), gli esperti avevano ipotizzato una penetrazione del biosimilare tra il 24 e 63% tra il 2016 ed il 2018. Tuttavia, il dato reale ha mostrato un livello di penetrazione per questo biosimilare ben più elevato raggiungendo una quota di pazienti trattati tra il 36% nel 2016 ed il 74% nel 2018 (valori simili ai livelli massimi di penetrazione dei range proposti dagli scenari del vecchio modello). Viceversa, per etanercept le ipotesi di penetrazione proposte nel vecchio modello prevedevano uno share di soggetti trattati con biosimilare tra il 20 ed il 37% nel 2017 e 2018. Il dato reale fatto registrare da IQVIA mostra un livello di penetrazione dell’11 e 35% per i medesimi anni (al di sotto di quanto ipotizzato). Il modello, come ogni analisi di questo genere, presenta dei limiti metodologici. In primo luogo, l’analisi ha effettuato delle proiezioni basate su assunzioni che non derivano da studi osservazionali ma da interviste face to face ad esperti clinici le cui percezioni circa la reale penetrazione a livello nazionale dei biosimilari potrebbe risultare condizionata dagli obiettivi di penetrazione prefissati dalla regione cui ciascun clinico appartiene. Tuttavia, tali scenari sono stati ottenuti consultando i co-autori dello studio che fanno riferimento a centri eterogenei tra loro e possono rappresentare uno spaccato verosimile delle differenze territoriali esistenti in Italia. L’impiego degli scenari di minimo e massimo ha consentito di ottenere stime intervallari in grado di rappresentare un minimo ed un massimo di impatto di spesa credibile anche in virtù della validazione del metodo con il confronto tra i vecchi scenari ipotetici [2] e la reale prescrizione registrata tra il 2016 ed il 2018 [22]. In secondo luogo, il modello si basa su prezzi medi provenienti dai prezzi di gara dei farmaci originator e biosimilari di cinque regioni italiane; questa scelta, se da una parte permette di rispecchiare gli effetti della contrattazione regionale, dall’altra potrebbe non risultare rappresentativa della reale spesa sostenuta dal SSN. Tuttavia, l’analisi di sensibilità condotta sulle ipotesi di share di pazienti, consente di tener conto della variabilità intrinseca dei prezzi associati a ciascun farmaco. 

Un ulteriore limite è dato dal fatto che nell’analisi non viene considerato l’aspetto della drug survival (probabilità di rimanere in trattamento) dei pazienti trattati con il farmaco biosimilare [23] assumendo che questa non cambi anche nell’ipotesi di switch terapeutici. Questa assunzione si è basata su quanto disponibile in letteratura nel real world dove una analisi condotta su pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave ha dimostrato come il passaggio dal farmaco originator al farmaco biosimilare non influisca in modo significativo sul rischio di interruzione del trattamento (infliximab biosimilare vs originator: adjusted HR 1,45, IC 95% 0,61-3,45, p=0,403; etanercept biosimilare vs originator: adjusted HR 0,50, IC 95% 0,11-2,02, p=0,317) [24]. Inoltre, a livello nazionale diversi studi condotti su dati real world relativi a pazienti con psoriasi a placche cronica hanno dimostrato come i pazienti rispondenti al trattamento con etanercept o infliximab originator siano passati al trattamento con il rispettivo biosimilare senza aver subito alcun cambiamento significativo in termini di risposta clinica o eventi avversi aggiuntivi [25, 26]. 

Infine, l’analisi è stata condotta assumendo prezzi e differenziali tra biosimilare e originator costanti durante gli anni di analisi. Ovviamente questa assunzione risulta un po’ forte in quanto nella realtà l’originator per contrastare la perdita della propria quota di mercato potrebbe partecipare alla competizione e abbattere il proprio prezzo. Tuttavia, al momento della scrittura di questo paper tali dati non risultavano disponibili, per cui non è stato possibile effettuare delle reali stime o assunzioni in merito a tale scenario.

 

Conclusioni

Considerando le informazioni sulla dispensazione dei farmaci biologici e biosimilari degli anticorpi anti-TNF fornite da IQVIA per il periodo dal 2014 al 2018 il modello ha stimato una riduzione della spesa farmaceutica dovuta all’introduzione dei farmaci biosimilari tra i € 6,6 milioni nel 2015 ed i € 94,1 milioni nel 2018. Tali dati sono al di sopra delle attese stimate da precedenti analisi e rappresentano una risorsa economica importante per l’intera spesa farmaceutica nazionale.

Inoltre, il modello ha tentato di prevedere i risparmi potenziali ottenibili al 2020 grazie a quote sempre crescenti dei farmaci biosimilari degli anti-TNF. Il risparmio stimato per questi anni è risultato pari a circa € 173,4 milioni per il 2019 e pari a € 201,6 milioni nel 2020. Complessivamente il modello ha stimato una riduzione di spesa cumulata al 2020 pari a circa € 551,1 milioni. 

Lo studio ha fatto emergere il potenziale impatto positivo sulla spesa farmaceutica pubblica che i farmaci biosimilari anti-TNF potrebbero generare mediante la loro introduzione sul mercato con quote via via crescenti. La semplicità nella definizione degli scenari e l’elasticità di adattamento, rendono tale analisi un buono strumento per la quantificazione dei risparmi garantiti dalle variazioni del mercato dei biosimilari anti-TNF considerati in Italia e permette anche di validare e riproporzionare previsioni e programmazione di spesa farmaceutica nel corso degli anni.

 

Finanziamento

Lo studio è stato realizzato grazie al supporto non condizionato di Biogen Italia S.r.l.

 

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