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GIHTAD (2020) 13:Suppl. 2
Supplemento

Vantaggi e limiti nell’utilizzo di banche dati amministrative per studi farmacologici in pazienti con tumore alla prostata in fase metastatica

Advantages and limitations of using administrative databases in patients with metastatic prostate cancer

Luca Degli Esposti1, Valentina Perrone1, Stefania Saragoni1, Elisa Giacomini1, Antonella Giorgia Becchetti2, Chiara Poggiani2, Margherita Andretta2.

 

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1 CliCon S.r.l. Health, Economics and Outcomes Research, Ravenna (Italy)
HTA Unit, Azienda Zero, Padova, Italy
Autore per corrispondenza:
Luca Degli Esposti
CliCon S.r.l., Health, Economics & Outcomes Research
Via Salara, 36 – 40121 Ravenna (IT)
tel. +39 (0)544 38393
e-mail luca.degliesposti@clicon.itParole chiave: flussi amministrativi, carcinoma prostatico, profilo farmacologico.

Riassunto

Recentemente, si è assistito ad un incremento dell’utilizzo dei database amministrativi ai fini della ricerca in ambito sanitario1,2. Tali banche dati sono alimentate da flussi informativi relativi ai servizi erogati nell’ambito del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), e la loro integrazione permette di ottenere un profilo clinico/farmacologico per ogni paziente. Il presente elaborato si è posto l’obiettivo di identificare i pazienti con diagnosi di tumore metastatico alla prostata mediante database amministrativi. La metodologia descritta è stata applicata in Regione Veneto tra l’1-gennaio-2010 e 30-giugno-2013. Sono stati identificati 10,968 pazienti con diagnosi di carcinoma prostatico individuata mediante il codice ICD-9-CM 185 contenuto nel flusso delle schede di dimissione ospedaliera. Di questi, 2,966 presentavano metastasi, identificate o tramite codici ICD-9-CM 196-197-198 nel flusso delle schede di dimissione ospedaliera o attraverso la presenza di codici ATC di specifici farmaci come proxy di metastasi ossea nel flusso della farmaceutica o mediante la presenza di procedure diagnostiche per accertamento di metastasi nel flusso della specialistica ambulatoriale e delle schede di dimissione ospedaliera. I dati contenuti nei vari flussi hanno permesso inoltre di identificare il profilo farmacologico dei pazienti e di analizzare l’appropriatezza prescrittiva dei farmaci approvati per il trattamento del carcinoma prostatico.

 

Abstract

Recently, the use of administrative databases for healthcare research purposes is increasing1,2. Such databases contain data on the healthcare resources reimbursed by the Italian National Health Service (INHS) and provide a clinical and pharmacological profile for each patient. The present manuscript aimed to identify patients diagnosed metastatic prostate cancer by using data collected from administrative databases. The methodology herein described was applied in Veneto Region from January 1st, 2010 to June 30th, 2013. A total of 10,968 patients were identified with a diagnosis of prostate cancer ascertained by ICD-9-CM code 185 collected from hospitalization database. Of them, 2,966 patients presented metastasis, that were confirmed by ICD-9-CM 196-197-198 retrieved from hospitalization database, or by ATC code for specific drugs used as proxy for bone metastasis, or by presence of diagnostic procedures gathered from outpatient specialist services and hospitalization databases. Data collected from administrative databases allowed also to identify the pharmacological profile of patients analysed, and to evaluate the appropriateness of drug prescription for prostate cancer.

 

Referenze riassunto e abstract

  1. Corrao G, (2013), Building reliable evidence from real-world data: methods, cautiousness and recommendations, Epidemiology, Biostatistics and Public Health, 10:e8981
  2. Hashimoto R, Brodt E, Skelly A, et al., (2014), Administrative Database Studies: Goldmine or Goose Chase? Evidence-Based Spine-Care Journal, 05:74-76

 


 

L’importanza della produzione di evidenze scientifiche a partire dai dati provenienti dalla pratica clinica è ampiamente riconosciuta1,2; l’utilizzo di tali dati permette infatti di generare nuove evidenze, implementare le conoscenze sulle prestazioni sanitarie, rispondere a quesiti clinici irrisolti, nonché fornire uno strumento valido a supporto delle decisioni in ambito sanitario e regolatorio.

Per quanto riguarda il cancro alla prostata, nonostante la gestione dei pazienti sia notevolmente migliorata negli ultimi decenni e la maggior parte dei casi incidenti riceva diagnosi di cancro alla prostata localizzato3, caratterizzato da tassi di sopravvivenza molto alti, la sopravvivenza a cinque anni per i casi di tumore avanzato e metastatico è invece tra il 26% e 30%4. L’incidenza di cancro alla prostata ha mostrato un trend in crescita fino al 2003, in concomitanza della maggiore diffusione del test del PSA (antigene prostatico specifico, in inglese prostate specific antigene) quale strumento per la diagnosi precoce dei casi prevalenti, e successivamente un andamento in diminuzione. In Italia, di tutti i tumori maligni, quello alla prostata è il più frequentemente diagnosticato nei pazienti maschi con età uguale o superiore a 50 anni, con una stima di 35,000 nuovi casi nel 20185. Come per altre neoplasie, è presente un gradiente Nord-Sud tra le diverse Regioni italiane: rispetto ai 144,4 casi/anno tra residenti del Nord, le regioni del Centro registrano un meno 3% (140.0/100,000) e quelle del Sud meno 25% (109.0/100,000)5.

In questo scenario, si è voluta verificare la possibilità di identificare da un lato i pazienti con diagnosi di tumore alla prostata metastatico a partire da database amministrativi e il loro profilo farmacologico, dall’altro gli eventuali limiti di tale processo.

I database amministrativi delle aziende sanitarie comprendono una serie di flussi che, opportunamente anonimizzati e collegati tra loro attraverso il processo di data linkage, permettono di ottenere una fonte informativa integrata in grado di ricostruire il profilo clinico di ogni paziente. In questi flussi, per ogni soggetto assistibile vengono raccolti in modo continuo i dati riferiti ai servizi erogati dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN); ad ogni soggetto, inoltre, è assegnato un codice univoco in ognuno dei flussi costituenti il database permettendo l’integrazione degli stessi e consentendo l’identificazione e caratterizzazione di ampie coorti di pazienti rappresentative del mondo reale. Ai fini del presente elaborato sono state considerate l’anagrafica assistibili, contenente le caratteristiche demografiche dei pazienti; le schede di dimissione ospedaliera, che riportano tra l’altro i codici ICD-9-CM (International Classification of Diseases, 9th edition, Clinical Modification) delle diagnosi alla dimissione e le procedure diagnostiche effettuate durante l’ospedalizzazione; la farmaceutica territoriale e la distribuzione diretta, che riportano tra l’altro i codici ATC (Anatomical, Therapeutic, Chemical classification system) e AIC (autorizzazione all’immissione in commercio) dei farmaci rimborsati dal SSN; le prestazioni ambulatoriali, dove sono riportati i codici delle prestazioni specialistiche e di diagnostica strumentale e i referti degli esami di laboratorio. L’analisi elaborata è di tipo osservazionale retrospettivo senza coinvolgimento diretto dei pazienti. In base alle Linee Guida dell’AIFA in materia di studi osservazionali6, ed alla normativa vigente in materia di privacy, non è prevista l’acquisizione del consenso informato nei pazienti per i quali ricorrano le condizioni indicate in tali provvedimenti.

È possibile suddividere l’analisi e i suoi risultati in tre passaggi successivi: (i) identificazione di pazienti con cancro alla prostata in fase metastatica, (ii) identificazione del profilo farmacologico di tali pazienti, (iii) appropriatezza prescrittiva dei farmaci approvati per il trattamento di cancro alla prostata.

La diagnosi di cancro alla prostata è univocamente identificata nel flusso delle schede di dimissione ospedaliera attraverso il codice ICD-9-CM 185; sempre nel flusso delle schede di dimissione ospedaliera è possibile verificare la presenza di metastasi, in base alla presenza di tumore secondario in diagnosi primaria o secondaria alla dimissione (codici ICD-9-CM 196, 197, 198). Poiché non sempre l’informazione è riportata come diagnosi e per non rischiare quindi una potenziale sotto-stima dei pazienti in studio, è possibile individuare la presenza di metastasi indirettamente attraverso altri flussi e successivamente integrare i risultati ottenuti. Da una parte, nel flusso della farmaceutica è possibile tracciare la presenza di due farmaci indicati per il trattamento dell’osteoporosi quali acido zoledronico e denosumab come proxy di metastasi ossea, dall’altra la presenza di procedure diagnostiche per accertamento di metastasi (ad es. TC) tracciabili nel flusso delle schede di dimissione ospedaliera o in quello della specialistica ambulatoriale (Figura 1).

 

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Figura 1. Identificazione di pazienti con cancro metastatico alla prostata a partire da database amministrativi.

 

Nella presente analisi, la metodologia sopra elencata è stata applicata in Regione Veneto ed ha permesso di identificare, nell’intervallo di tempo compreso tra il 1° gennaio 2010 ed il 30 giugno 2013, 10,968 pazienti con diagnosi di cancro alla prostata.

I dati ottenuti risultano essere coerenti con l’epidemiologia attesa e riportata in letteratura scientifica in merito al numero di pazienti con diagnosi di carcinoma prostatico in Italia relativamente al periodo di studio7. In particolare, i dati pubblicati all’interno dei report “I numeri del cancro in Italia” per gli anni 2011-2012-2013, redatti dalla collaborazione tra AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) e AIRTUM (Associazione Italiana dei Registri Tumori), mostrano come il numero di soggetti con tumore alla prostata era pari allo 0.2% (N= 217,000) della popolazione italiana, in linea con il dato riscontrato per la Regione Veneto (0.3% di pazienti con diagnosi di carcinoma prostatico considerando una popolazione di assistibili pari a circa 4,900,000).

Coerentemente con le più aggiornate Linee Guida e Raccomandazioni AIOM pubblicate nel 20188, in circa un terzo dei pazienti identificati con cancro alla prostata (N=2,966) è stata riscontrata la presenza di metastasi. Di questi, 1,494 pazienti sono stati definiti metastatici mediante la presenza di ospedalizzazioni in diagnosi principale o secondaria con codici ICD-9-CM specifici (flusso delle schede di dimissione ospedaliera), 1,470 mediante la presenza di diagnostica per accertamento di metastasi (flusso delle schede di dimissione ospedaliera o della specialistica ambulatoriale), e infine i restanti mediante la presenza di terapia con acido zoledronico e denosumab (flusso della farmaceutica).

Una volta identificati, interrogando il database, è possibile descrivere i pazienti dal punto di vista demografico, clinico e farmacologico. Nello specifico, la presenza di trattamento chemioterapico, di farmaci antidolorifici o oppioidi, l’età e la presenza di patologie cardiovascolari sono caratteristiche di particolare rilievo.

La terapia farmacologica, individuata nel flusso della farmaceutica, viene identificata come la prescrizione (codici ATC) di farmaci specifici per il trattamento del cancro alla prostata, sia tradizionali che di recente approvazione: chemioterapia (in particolare docetaxel, ATC L01CD02), analoghi dell’ormone liberatore delle gonadotropine (ATC L02AE), antiandrogeni (ATC L02BB) come ad es. enzalutamide, altri antagonisti ormonali (ATC L02BX) come ad es. abiraterone. Le informazioni contenute nel flusso della farmaceutica permettono l’analisi della tipologia di farmaco prescritto al paziente e le modifiche alla terapia effettuate nel tempo.

È particolarmente interessante, soprattutto quando si parla di nuove indicazioni terapeutiche, analizzare l’appropriatezza prescrittiva dei trattamenti farmacologici. Nel caso di enzalutamide e abiraterone, ad esempio, l’indicazione negli uomini adulti con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione è limitata i) ai pazienti la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel e ii) ai pazienti asintomatici o lievemente sintomatici dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica (ADT), nei quali la chemioterapia non è ancora clinicamente indicata (Figura 2). Per entrambe le indicazioni, il trattamento con abiraterone è approvato in combinazione con prednisone (ATC H02AB07) o prednisolone (ATC H02AB06).

 

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Figura 2. Identificazione dei parametri per definire l’appropriatezza prescrittiva dei nuovi farmaci antiandrogeni in pazienti con cancro metastatico alla prostata a partire da database amministrativi.

 

Procedendo per gradi, relativamente alla prima indicazione la progressione della malattia può essere verificata per la presenza di un accertamento diagnostico (TC, risonanza magnetica nucleare, scintigrafia ossea/PET) con successivo cambio del trattamento farmacologico.

La mancata risposta al trattamento con docetaxel può essere indagata come presenza del farmaco nei sei mesi antecedenti la prescrizione dei nuovi trattamenti. Dal momento che la terapia con docetaxel non è sempre rilevabile attraverso il flusso della farmaceutica, poiché infusionale e quindi non tracciato per paziente, i codici ICD-9-CM riferiti alla degenza ospedaliera o prestazione specialistica ambulatoriale per infusione di chemioterapia (99.25 e 99.25.1) permettono di identificare la somministrazione di tale farmaco in presenza di successivo trattamento con abiraterone o enzalutamide.

Relativamente alla seconda indicazione, l’assenza di farmaci antidolorifici (ATC M01) e oppioidi (ATC N02A) può essere utilizzata come proxy nell’identificazione di patologia asintomatica, la mancata risposta al trattamento con ADT può essere indagata come presenza del farmaco nei sei mesi antecedenti la prescrizione dei nuovi trattamenti, mentre la non indicazione alla chemioterapia può essere indagata come presenza di un pregresso trattamento ADT per un periodo superiore ai 12 mesi, o un tempo di raddoppiamento del PSA (antigene prostatico specifico) superiore a 6 mesi, rilevabile attraverso il flusso del laboratorio, o assenza di metastasi viscerali, identificate mediante la presenza dei codici ICD-9-CM 197.4 – 89.

Nel caso invece di Radio – 223, l’indicazione nei pazienti con cancro alla prostata metastatico è limitata ai pazienti con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note. La presenza/assenza di metastasi ossee e viscerali può essere riscontrata mediante la presenza/assenza dei codici ICD-9-CM (per le metastasi ossee, codice: 198.5) nei sei mesi precedenti l’inizio del trattamento. Anche in questo caso, la sintomaticità della patologia può essere identificata mediante la presenza di prescrizioni per farmaci antidolorifici e oppioidi.

Uno degli aspetti più discussi riguardo i nuovi farmaci antiandrogeni nel trattamento del cancro alla prostata è la loro sicurezza sul profilo cardiovascolare10-13. In questo ambito, è possibile andare a verificare se la terapia ormonale influisce sul profilo di rischio cardiovascolare dei pazienti sia attraverso la presenza di diagnosi specifiche identificate dai codici ICD-9-CM 410-414, 430-437 nelle schede di dimissione ospedaliera, sia analizzando nel flusso della farmaceutica la presenza di farmaci cardiovascolari non prescritti in precedenza.

Si può affermare che nella presente analisi, che ha avuto l’obiettivo di identificare i pazienti con cancro alla prostata metastatico a partire da database amministrativi, i potenziali limiti sono da ricondurre alla definizione di metastasi e all’identificazione del trattamento con docetaxel. All’interno dei flussi, i dati sono raccolti per scopi amministrativi, dunque è necessario ricordare alcune criticità comuni ai database amministrativi quando vengono utilizzati con finalità di ricerca14. Un potenziale limite deriva dalla carenza di alcune informazioni cliniche (ad es. la severità di alcune patologie, le malattie concomitanti, alcuni parametri clinici, le abitudini di vita). Inoltre, nei database amministrativi non sono disponibili le informazioni sui trattamenti farmacologici riguardanti il dosaggio prescritto, il reale utilizzo del farmaco da parte del paziente, l’indicazione terapeutica per cui è stato prescritto e la tracciabilità dei trattamenti in regime di ricovero o ambulatoriale15. Nonostante ciò, i database amministrativi, grazie alla grande disponibilità e qualità dei dati con aggiornamento periodico, rappresentano un’importante risorsa ai fini della ricerca, poiché qui sono tracciate tutte le informazioni aggiornate sui servizi erogati dal SSN.

 


 

Bibliografia

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  3. Li J, Siegel DA, King JB, (2018), Stage-specific incidence rates and trends of prostate cancer by age, race, and ethnicity, United States, 2004-2014, Ann Epidemiol, 28: 328–30.
  4. Steele CB, Li J, Huang B, et al., (2017), Prostate cancer survival in the United States by race and stage (2001-2009): Findings from the CONCORD-2 study, Cancer;123:5160–77.
  5. Associazione Italiana di Oncologia Medica, AIRTUM, Fondazione AIOM, (2018), I numeri del cancro in Italia, 2018., Il Pensiero Scientifico Editore.
  6. Linee guida per la classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui farmaci [citato il 31 Mar 2020]. Disponibile sul sito: http://www.agenziafarmaco.gov.it/allegati/det_20marzo2008.pdf.
  7. Gruppo di Lavoro AIOM – AIRTUM – Fondazione AIOM, (2013), I numeri del cancro in Italia.
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  9. Gruppo di Lavoro sui Farmaci Innovativi del Coordinamento della Rete Oncologica Veneta, (2016), Allegato A al Decreto n. 125 del 14 novembre 2016. Raccomandazione n.23. Trattamento del tumore della prostata metastatico, resistente alla castrazione.
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  14. Timofte D, Stoian AP, Hainarosie R, et al., (2018), A Review on the Advantages and Disadvantages of Using Administrative Data in Surgery Outcome Studies, Surgery, 14:105-107.
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