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GIHTAD (2020) 13:3
Articolo Originale

Cost-minimization Analysis di capsaicina (8%) in patch in pazienti affetti da dolore neuropatico periferico

Cost-minimization Analysis di capsaicina (8%) in patch

Michele Basile1, Alessandra Fiore1, Marco Palmeri1, Flaminia Coluzzi2, Americo Cicchetti1.

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1 ALTEMS – Alta Scuola di Economia e Management dei Sistemi Sanitari, Università Cattolica del Sacro Cuore, Rome, Italy
2 Università di Roma La Sapienza, Dipartimento di Scienze e Biotecnologie Medico-Chirurgiche, Rome, Italy

Corresponding author:

Marco Palmeri
Email: marco.palmeri02@gmail.com
Acknowledgments: the analysis was developed with the unconditioned support of Grunenthal Italia S.r.l.. The views expressed here are those of the authors and not necessarily those of the funders.

ABSTRACT

Objective: To provide an overview of the clinical, economic and organizational impact of the early use of capsaicin 8% patch compared to the invasive strategies used in the current practice of the Italian health setting in patients with peripheral neuropathic pain who did not meet the pharmacological therapies.

Methods: A literature review was conducted in order to investigate on the clinical differences between the invasive strategies and capsaicin 8% patch. A Budget Impact model was used to determine the economic impact of using capsaicin 8% patch as a first-line therapy in patients not responding to pharmacological procedures. The analysis compares a scenario based on Italian real practice with a hypothetical scenario that foresees the early appeal of capsaicin 8% patch instead of invasive therapies, such as radiofrequency, PENS and injection of neurolytic agents.

Results: No clinical differences were found between the invasive strategies and the capsaicin 8% patch. For what concern the economic and organizational impact, from the budget impact analysis stand out that the scenario in which capsaicin 8% patch is used is associated to a saving of €228,810.72, considering a target population and a time horizon of 12 to 24 month, with respect to the scenario in which the invasive strategies are dominant.

Conclusions: The diffusion of a clinical practice based on the early use of capsaicin 8% patch following the failure of pharmacological therapies is desirable, in order to allow health professionals and patients suffering from peripheral neuropathic pain to have an additional therapeutic option.

Keywords: Budget Impact Analysis, Capsaicina 8% in patch, Disease management, Economic evaluation, invasive therapies,

1. BACKGROUND

Per dolore neuropatico si intende una forma di dolore che ha origine da una lesione o da una disfunzione documentata del sistema nervoso centrale o periferico. Il dolore neuropatico si definisce localizzato quando interessa il sistema nervoso periferico ed interessa un’area limitata del corpo, come conseguenza di una delle seguenti patologie: neuropatie periferiche; Herpes Zoster; lesioni nervose/traumatiche; amputazioni; plessopatie; radicolopatie; avulsioni; nevralgia trigeminale(1).

Si stima che nel mondo, circa il 7-8% degli adulti soffra di dolore cronico neuropatico, con un’incidenza di circa 8/1000 persone all’anno. Nel mondo, i diabetici che soffrono di dolore neuropatico periferico (neuropatia diabetica dolorosa periferica) sono circa 47 milioni e tale numero è destinato a crescere, così come la diffusione del diabete (dal 2,8% del 2000 a un valore stimato del 4,4% nel 2030). Dei 33 milioni di persone infette da HIV in tutto il mondo, circa il 35% ha dolore neuropatico. Il 40% dei soggetti sottoposti a intervento chirurgico sviluppa dolore post-operatorio persistente e, in un quarto dei casi, questo avrà caratteristiche neuropatiche. Infine fino al 70% dei malati oncologici può avere un dolore con componente neuropatica e una percentuale variabile tra il 2,6% e il 10% dei soggetti sono colpiti da herpes zoster (2).

Il dolore neuropatico è una forma di dolore maladattativo, che in virtù della sua cronicizzazione alterna fasi sintomatologiche acute e difficilmente controllabili, con fasi di relativo dolore stabile (3). Nella maggior parte dei casi, la sintomatologia tipica delle neuropatie periferiche include debolezza, dolore, disturbi di sensibilità e difficoltà nella deambulazione. La debolezza muscolare e l’astenia sono in genere dovuti alle alterazioni dei nervi motori. Nel caso di interessamento dei nervi sensitivi, i sintomi possono variare dalle parestesie, all’iperalgesia, all’allodinia, alla perdita parziale o completa della sensibilità, fino alla cosiddetta anestesia dolorosa. Oltre a tali manifestazioni patologiche, le neuropatie sensitive e sensitivo-motorie causano spesso anche alterazioni quali la perdita del senso di posizione, con conseguente mancata coordinazione, problemi di equilibrio e insicurezza nel camminare ((4); (5)).

I medici sono chiamati sempre più ad approcci multidisciplinari che combinano trattamenti farmacologici con terapia fisica, interventi cognitivi o tecniche invasive. Nella medicina del dolore, l’impossibilità di quantificare questo “sintomo/patologia”, porta sempre alla necessità di titolare il dosaggio dei farmaci analgesici (antidepressivi, anticonvulsivanti o analgesici centrali oppioidergici) sulle basi delle effettive necessità del singolo paziente, senza molte possibilità di individuare fattori predittivi per l’individuazione della dose.

In commercio sono presenti una molteplicità di trattamenti non farmacologici in grado di determinare un miglioramento del quadro sintomatologico in base alla gravità del dolore neuropatico. Alla categoria di trattamenti fisici, appartengono: la fisioterapia, la PENS (Stimolazione Elettrica Nervosa Percutanea) e la TENS (Stimolazione Elettrica Nervosa Transcutanea) (6).

I farmaci utilizzati nel trattamento del dolore neuropatico comportano un beneficio clinico limitato ed espongono i pazienti al rischio di effetti indesiderati. Talora si riesce ad ottenere un buon controllo sintomatico, ma l’esito del trattamento è difficilmente prevedibile nel singolo paziente e, spesso, si deve procedere per tentativi successivi.

Sulla base dei risultati degli studi sin qui condotti, gli antidepressivi triciclici risultano i farmaci più efficaci sia nella neuropatia diabetica che nella nevralgia post-erpetica, benché queste non rientrino tra le indicazioni registrate. In molti pazienti, l’amitriptilina rappresenta una ragionevole prima scelta; tuttavia gli effetti indesiderati di tipo anticolinergico (secchezza della bocca, visione offuscata, stitichezza, ritenzione urinaria e palpitazioni) sono piuttosto frequenti e possono risultare fastidiosi soprattutto nei pazienti più anziani. Secondo dati limitati, il paziente che non risponde all’amitriptilina può ottenere un miglioramento del dolore passando ad un altro antidepressivo triciclico come l’imipramina (7). In alternativa ai triciclici, per un miglior profilo di tollerabilità vengono raccomanadati gli inibitori selettivi del reuptake di noradrenalina e serotonina (SNRI) quali venlafaxina e duloxetina. Qualora l’antidepressivo sia mal tollerato o non consenta un adeguato miglioramento dei sintomi, i gabapentinoidi, in particolare il pregabalin, registrato per tutte le forme di dolore neuropatico, rappresentano un’alternativa utile. Nei pazienti nei quali il dolore risulta solo parzialmente ridotto in monoterapia con i gabapentinoidi e l’aumento del dosaggio, pur se graduale, comporta un carico di reazioni avverse intollerabile (vertigini, sonnolenza), si può aggiungere un analgesico oppiaceo debole (tramadolo o codeina) o se necessario forte (es. tapentadolo, morfina o ossicodone orale a lento rilascio). L’impiego di altri farmaci antidepressivi, quali gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) risulta non raccomandabile, in quanto non effiocaci come analgesici. La nevralgia del trigemino rimane l’unica indicazione elettiva all’utilizzo della carbamazepina, come anticonvulsivante, che rappresenta pertanto in questa condizione il farmaco più studiato e più efficace e va considerato come prima scelta.

In caso di fallimento di tali terapie farmacologiche, si fa ricorso in pratica clinica ad alternative terapeutiche invasive (Spinal cord stimulation; Radiofrequenza; Peripheral cord stimulation; Infiltrazione di agenti neurolitici; Percutaneous Electrical Nerve Stimulation [PENS]), che comportano un burden economico e sociale significativo.

È di recente introduzione nel setting assistenziale Italiano, con approvazione EMA del 15/05/2009 per gli stati facenti parte dell’Unione Europea, e con approvazione Local ICA del 22/12/2010 per la Svizzera, un’alternativa farmacologica basata su patch di capsaicina 8%. L’utilizzo di patch ad alta concentrazione di capsaicina 8% è una terapia relativamente nuova per la cura di pazienti affetti da dolore neuropatico che prevede l’applicazione di un cerotto nella zona cutanea interessata dal dolore neuropatico localizzato. La determinazione di tale area cutanea deve essere stabilita dal medico e delineata sulla pelle, rendendo, per l’applicazione del cerotto necessaria la presenza di un clinico; inoltre, data la natura chimica della capsaicina e la necessità di utilizzare appositi materiali di protezione (ad es.: guanti di nitrile), tale terapia può essere erogata solo all’interno del setting ospedaliero per minimizzare rischi associati alla sua applicazione sia per gli operatori che per il paziente.  La capsaicina 8% in patch deve essere applicata su cute intatta, non irritata e asciutta e lasciata in sede per 30 minuti per i piedi (ad es. neuropatia associata all’infezione da HIV, neuropatia diabetica periferica dolorosa) e per 60 minuti per altre sedi corporee (ad es. nevralgia posterpetica). (8)

2. OBIETTIVO

L’obiettivo della seguente analisi è quello di fornire una visione d’insieme dell’impatto clinico, economico ed organizzativo associato al ricorso anticipato alla capsaicina 8% in patch rispetto alle strategie invasive attualmente in uso nel setting sanitario Italiano, in pazienti affetti da dolore neuropatico periferico non rispondenti o che hanno sperimentato una perdita di risposta alle precedenti linee farmacologiche.

Il risultato atteso è la determinazione di evidenze che consentano di valutare la necessità di un ricorso anticipato alla capsaicina in patch 8% al fine di facilitare il processo decisionale su due livelli:

  • prospettiva nazionale su rimborsabilità e prezzo (place in therapy, innovatività, prezzo ed eventuali Managed Entry Agreements (MEA), impatto sociale, organizzativo ed etico);
  • prospettiva delle commissioni valutative (medici, farmacisti, economisti, budget holder) regionali/locali circa l’adozione di capsaicina 8% in patch nei prontuari e percorsi diagnostico-terapeutici assistenziali (PDTA) regionali/locali.

3. METODI

Il presente studio consiste in un’analisi delle linee guida Europee riguardanti la gestione del paziente affetto da dolore neuropatico periferico ed in una revisione sistematica della letteratura per individuare gli studi riportanti le evidenze ad oggi disponibili circa l’efficacia e la sicurezza clinica di capsaicina 8% in patch nel confronto con le alternative in uso per la gestione della patologia oggetto di analisi.

Le evidenze scientifiche internazionali sono state validate, per il setting assistenziale Italiano, da un panel clinico di KOL (Key Opinion Leader) di comprovata esperienza nella real practice Italiana. Tale panel ha contribuito all’individuazione delle strategie farmacologiche utilizzate come prima linea terapeutica nonché la sequenza di utilizzo in caso di fallimento o mancata risposta al principio attivo di prima scelta. Inoltre è stato sottoposto un questionario per determinare l’approccio di cura nella pratica clinica italiana nei pazienti affetti da dolore neuropatico periferico in termini di pattern terapeutici maggiormente utilizzati.

Nel questionario sono state investigate le tempistiche di ricorso alla terapia, la posologia media. È stato stratificato il questionario per patologia analizzata, e per ciascuna di queste misure è stata determinato il valore medio e la deviazione standard al fine della definizione di un profilo medio di erogazione da considerare come benchmark all’interno del modello di valutazione economica.

In particolare, il panel ha permesso di definire le seguenti strategie (e relative sequenze) di gestione farmacologica del paziente:

  • antidepressivo (AD)  antiepilettico (AE)  oppioide (OPP)  terapia invasiva (INV);
  • antidepressivo (AD) + antiepilettico (AE) + oppioide (OPP)  terapia invasiva (INV);
  • antidepressivo (AD) + antiepilettico (AE)  oppioide (OPP)  terapia invasiva (INV);
  • antidepressivo (AD)  antiepilettico (AE) + oppioide (OPP)  terapia invasiva (INV).

Per il solo sottogruppo di pazienti affetti da herpes zoster è stata individuata una prima linea terapeutica aggiuntiva basata sull’applicazione di patch di lidocaina. A tali strategie si aggiungono quelle che prevedono la categoria degli antiepilettici utilizzati in prima linea in luogo degli antidepressivi.

In caso di fallimento delle terapie farmacologiche, l’analisi ha preso in considerazione il seguente elenco di terapie invasive:

  • Spinal cord stimulation (stimolazione del midollo spinale);
  • Radiofrequenza;
  • Peripheral cord stimulation (stimolazione dei nervi periferici);
  • Infiltrazione di agenti neurolitici;
  • Percutaneous Electrical Nerve Stimulation [PENS] (Neurostimolazione elettrica percutanea).

Nei criteri di gestione farmacologica del paziente, la capsaicina 8% in patch rappresenta una valida alternativa alle terapie invasive.

Per la determinazione della popolazione eleggibile al trattamento secondo i criteri di gestione farmacologica del paziente, sono stati estrapolati dati epidemiologici dalla letteratura riguardanti l’incidenza/prevalenza di pazienti con diagnosi di neuropatia falliti a trattamenti farmacologici di prima linea affetti da:

  • herpes zoster;
  • virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV);
  • diabete (Tabella 1).

Tabella 1 Determinazione della popolazione eleggibile al trattamento

PREVELENZA HERPES ZOSTER E POPOLAZIONE ELEGGIBILE

%

TOTALE

Popolazione Italiana (2016)

100,00% [ISTAT]

59.788.104

Popolazione Italiana adulta

77,00% [ISTAT]

46.036.840

Popolazione Italiana adulta non affetta da diabete

93,15% [ISTAT]

42.884.914

Pazienti affetti da Herpes Zoster°

0,50% [Bueno, 2015]

214.425

Pazienti con HZ localizzato in altre sedi

80,00% [Bowsher, 1999]

171.540

Pazienti con HZ e PHN

20,00% [Manzoni, 2005]

34.308

Pazienti non responsivi a trattamenti di prima linea

45,18% [Colucci, 2005]

15.499

Pazienti non responsivi eleggibili a trattamenti ospedalieri specialistici (50%)

50,00%*

7.749

PREVALENZA HV E POPOLAZIONE ELEGGIBILE

%

TOTALE

Popolazione Italiana (2016)

100,00% [ISTAT]

59.788.104

Pazienti sofferenti di HIV

0,21% +

125.555

Pazienti sofferenti di HIV con Neuropatia periferica

13,00%ç

16.322

Pazienti con HIV eleggibili a Qutenza

5,00%*

816

PREVALENZA DIABETE E POPOLAZIONE ELEGIBBILE

%

TOTALE

Popolazione Italiana adulta affetta da diabete

5,27% [ISTAT]

3.151.926

Pazienti affetti da polineuropatia diabetica dolorosa

12,80% [ISTAT]

403.447

Pazienti con polineuropatia diabetica dolorosa che viene trattata

61,00% (9)

246.102

Pazienti con dolore severo

25,00% (10)

61.526

Pazienti non responders

30,00% (11)

18.458

Pazienti con polineuropatia eleggibile a Qutenza, privi di lesioni e amputazioni

76,27% (12)

14.078

TOTALE POPOLAZIONE ELEGIBBILE

 

22.643

*Assunzione, °Tra i pazienti non affetti da diabete, +Disponibile a: www.west-info.eu, ç Disponibile a: www.salute.gov.it

La popolazione, così come stratificata in Tabella 1, è stata considerata per il primo anno di analisi. Sulla base delle medesime fonti descritte in Tabella 1, al fine di stimare la crescita fisiologica di pazienti affetti da tale patologia nell’orizzonte di cinque anni oggetto dell’analisi, è stata considerata l’incidenza associata a ciascuna patologia, che ha portato all’individuazione di un numero ulteriore di pazienti per ciascun anno di analisi pari a 3697.

Per quanto concerne l’analisi dell’impatto economico del ricorso anticipato alla capsaicina 8% in patch, è stato sviluppato un modello di Budget Impact basato sul confronto tra uno scenario coerente con la pratica clinica Italiana ed uno in cui è stato assunto il ricorso immediato alla capsaicina, in caso di fallimento della precedente terapia farmacologica.

La determinazione dell’assorbimento delle risorse nei due scenari è stata realizzata mediante una Cost-Minimization Analysis, nel cui ambito sono state applicate le metodiche dell’Activity Based Costing (ABC) al fine di individuare i driver di costo associati all’erogazione dei trattamenti oggetto di analisi. (13). La tecnica dell’ABC consente di calcolare il costo pieno di un prodotto/servizio attraverso la misurazione del costo di ciascuna attività/risorsa ad esso collegata: grazie al metodo dell’ABC, i costi dei centri ausiliari non sono attribuiti ai centri di produzione sulla base di un’imputazione soggettiva, ma direttamente alle attività che li generano, intese come determinanti effettivi dell’entità dei costi (14). L’analisi ABC è stata suddivisa in tre distinte fasi:

  • identificazione delle risorse necessarie all’erogazione delle terapie;
  • reperimento dei tariffari di riferimento;
  • Imputazione dei costi sulla base dei driver individuati.

I valori medi reperiti mediante somministrazione del questionario, sono stati utilizzati per strutturare lo scenario di pratica clinica all’interno del modello decisionale. Tale struttura è stata sottoposta a validazione da parte del team di riferimento al fine di rendere lo scenario più aderente al contesto di riferimento. Al fine di valorizzare, i driver individuati in tale scenario è stato fatto riferimento ai tariffari di competenza (Liste di trasprenza Aifa; tariffario delle prestazioni di assistenza specialistica per acuti)(15).  L’identificazione delle risorse e del loro consumo associato all’erogazione della strategia terapeutica basata su capsaicina 8% in patch è stata realizzata mediante reperimento del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) (13).

Al fine di sintetizzare le evidenze scientifiche relative all’efficacia e alla sicurezza della capsaicina 8% in patch nella popolazione target oggetto di studio, è stata condotta una revisione sistematica della letteratura sul database Pubmed. Per la determinazione della stringa pertinente al quesito di ricerca è stato utilizzato il modello PICO così come riportato in Tabella 2.

Tabella 2 – PICO Model

Popolazione:

Pazienti con dolore neuropatico che hanno fallito la terapia farmacologica

Intervento/i:

QUTENZA, Sistema a rilascio controllato di farmaco

Comparatore/i:

Nessuno

Outcome:

Diminuzione del dolore neuropatico, Miglioramento della qualità della vita necessità di ulteriore terapia farmacologica concomitante, tollerabilità alla procedura e AE

Restrizioni linguistiche:

inglese, italiano

Altri limiti di ricerca o restrizioni applicate:

10 anni

Gli studi individuati con la strategia di ricerca sono stati ritenuti idonei a meno che non si siano incontrati uno o più dei seguenti criteri di esclusione:

  • Tecnologia in fase di studio non rilevante;
  • Condizione clinica non rilevante;
  • Lingua diversa dall’inglese o dall’italiano;
  • Tipo di studio non rilevante (case report, editoriale, studio preclinico);
  • Informazioni non sufficienti su una qualsiasi degli aspetti oggetto di studio.

4. RISULTATI

4.1 Revisione della letteratura

È stata condotta una revisione sistematica della letteratura per individuare gli studi riportanti le evidenze ad oggi disponibili circa l’efficacia e sicurezza clinica di capsaicina 8% in patch nel confronto con le alternative in uso per la gestione della patologia oggetto di analisi.

Tabella 3– Stringa di ricerca

DATABASE

KEYWORDS/SEARCH STRING

FILTERS

Pubmed

((((capsaicin) AND ((((Cutaneous Patch) OR ((“Transdermal Patch”[Mesh]) OR “Transdermal Patch”))) OR “topical patch”))) OR Qutenza)) AND ((((((“Peripheral Nervous System Diseases”[Mesh]) OR “Peripheral Nervous System Diseases”)) OR ((((” Peripheral Neuropathic pain”) OR “Peripheral neuropathy”) OR ((“Neuralgia”[Mesh]) OR Neuralgia))))) OR “peripheral neuropathic pain”)

Language: English, Italian;

La strategia di ricerca ha prodotto 48 record e, dopo la selezione, 5 studi sono stati sintetizzati e le evidenze riscontrate sono state utilizzate per discutere il profilo di efficacia e sicurezza della capsaicina 8%, unitamente all’impatto economico prodotto dall’implementazione della tecnologia nella pratica clinica. Il processo di selezione è riportato nello schema in Figura A.

Figura A - Diagramma di flusso PRISMA (SUPPL)

Figura A – Diagramma di flusso PRISMA (SUPPL)

Gli studi selezionati mirano a indagare sull’efficacia e sicurezza dei pazienti affetti da dolore neuropatico periferico a seguito dell’utilizzo della capsaicina 8% in patch, facendo ampio utilizzo di scale di riferimento (ad esempio: VAS, EQ-5D, etc.) per la determinazione dell’impatto del ricorso a tale terapia in termini di outcome sperimentato dal paziente (Tabella 4) (13; 14; 15; 16; 17).

Tabella 4 – Caratteristiche degli studi

RIFERIMENTO

OBBIETTIVO

DISEGNO DELLO STUDIO

CRITERI DI ELEGGIBILITÀ

INTERVENTO E COMPARATORE (N ARRUOLATI)

OUTCOME PRIMARIO E FOLLOW-UP

OUTCOME SECONDARIO E FOLLOW-UP

POPOLAZIONE

Aitken, 2017

Valutare efficacia e sicurezza del sistema QUTENZA in pazienti con dolore neuropatico cronico causato da ESDR

Studio di coorte prospettico

Pazienti adulti (età > 18 anni) con ESRD (eGFR <15 ml/min/1.73 m2, sotto dialisi o con trapianto di rene funzionante) con ischemia critica (definito come dolore a riposo degli arti per più giorni e per un tempo minimo di tre mesi)

22 pazienti inclusi di cui 18 hanno concluso il follow up

Valutazione del dolore neuropatico con scala VAS a 12 mesi

VAS a 1 settimana e 6 settimane
Necessità ulteriore terapia analgesica
Dolore valutato dal BPI a 6 settimane e 12 settimane
Qualità della vita (EQ-5D) a 6 e 12 settimane
PGICat 12 settimane
Tolleranza e sicurezza del QUTENZA

L’età media dei pazienti era di anni (55% maschi). La maggior parte dei pazienti (75%) presentava una malattia cronica primitiva dei piccoli vasi, tuttavia era un gruppo eterogeneo di pazienti.

Giménez-Milà

Valutare l’efficacia e la sicurezza della tecnologia nel gruppo caso

Studio retrospettivo

Uomini o donne non diabetici di età ≥ 18 anni con dolore neuropatico periferico

20 pazienti (7maschi e 13 femmine)

Valutazione del dolore neuropatico con scala VAS-(EQ-5D a 12 settimane

Necessità di ulteriore terapia analgesica
Safety outcome

L’età media era di 60 anni (33-88). La mediana della storia del dolore trattato con il cerotto era di 4 (0,6-14) anni.

Maihöfner

Impatto della durata del presistente dolore neuropatico periferico dopo la un ciclo di terapia con il sistema QUTENZA

Studio multicentrico, prospettico

Uomini o donne non diabetici di età ≥ 18 anni con dolore neuropatico periferico

1044 pazienti (531 maschi e 509 femmine; manca l’informazione per 4 pazienti)

Intensità del dolore tramite scala NPRS
Valutazione della qualità della vita

Necessità di ulteriore terapia analgesica

L’età media era di 60 anni (33-88). La mediana della storia del dolore trattato con il cerotto era di 4 (0,6-14) anni.

Mankowski

Valutare l’efficacia e la sicurezza della tecnologia in pazienti sottoposti alla procedura con QUTENZA

Studio open-label

Uomini o donne non diabetici di età ≥ 18 anni con dolore neuropatico periferico

420 pazienti

Equivalenza analgesica tra nevralgia post-herpetica (PHN) e altre eziologie PNP.

Sono state anche valutate la qualità della vita correlata alla salute (EQ-5D), l’Impression of Change (PGIC) del paziente e la tollerabilità alla tecnologia.

L’età media era di 61,2 anni. La mediana della storia del dolore trattato con il cerotto era di 4,1 anni.

Wagner

Valutare la risposta clinica di pazienti in pazienti sottoposti alla procedura con QUTENZA

Studio Retrospettivo

Pazienti con dolore neuropatico periferico

68 pazienti (29 uomini e 35 femmine)

Valutazione del dolore neuropatico tramite la scala Numeric Pain Rating Scale (NPRS)

Necessità di ulteriore terapia analgesica e tollerabilità alla tecnologia.

L’età media era di 59,9 anni. La mediana della storia del dolore trattato con il cerotto era di 22 (8-52) mesi.

Di rilevanza è lo studio condotto da Aitken et al. (2017) che, nel valutare efficacia e sicurezza della capsaicina 8% in patch in pazienti affetti da dolore neuropatico cronico causato da ESDR (End Stage Renal Disease), ha riscontrato un valore medio di VAS a 12 settimane dall’inizio della terapia pari a 8.

I risultati degli studi sulla capsaicina 8% in patch sono poi stati confrontati con le evidenze riscontrate in letteratura in merito alle terapie invasive e la misurazione degli outcome espressi in termini di punteggio VAS. Da tale confronto, realizzato con il supportato del panel di esperti clinici, è emersa una sostanziale comparabilità, in termini di outcome sul paziente, tra le due categorie di interventi oggetto di valutazione (21). Inoltre, è stato possibile assumere, sulla base del riscontro ricevuto in sede di advisory board dal panel coinvolto, la comparabilità in termini di outcome tra tutte le strategie invasive considerate nello studio e l’indipendenza tra l’efficacia clinica e la causa scatenante il dolore neuropatico.

4.2 Impatto economico

È stato implementato un modello di Budget Impact basato sul confronto tra due scenari alternativi:

  • il primo scenario è stato costruito sulla base della sequenza terapeutica attualmente in uso nella real practice Italiana per il trattamento del dolore neuropatico periferico nonché sui criteri di gestione farmacologica riscontrati nelle principali linee guida internazionali (Figura B; suppl. material);
  • il secondo scenario è stato determinato assumendo, in caso di fallimento delle alternative farmacologiche di prima linea, un ricorso anticipato di capsaicina 8% in patch in luogo del ricorso diretto alle terapie invasive utilizzate nell’attuale pratica clinica (Figura C; suppl. material).
Figura C

Figura C

Figura B

Figura B

L’inclusione nell’analisi di quattro farmaci antidepressivi, due antiepilettici, due oppioidi e un anestetico in patch ha portato alla determinazione per ogni scenario di 128 possibili sequenze terapeutiche, di cui 64 riferite al sottogruppo di pazienti affetto da diabete e virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV) e 64 specifiche per pazienti con polineuropatia determinata da insorgenza di herpes zoster, per i quali si antepone all’antidepressivo una linea terapeutica basata sull’applicazione topica di lidocaina in patch. Sulla base dei pareri ricevuti dal panel coinvolto, è stato individuato un periodo massimo di follow-up previo switch (passaggio ad altra terapia) o add-on (aggiunta di ulteriore farmaco alla terapia già prescritta) in caso di mancata (o perdita di) risposta alla terapia pari a tre mesi. I farmaci, con le rispettive quantità (mg) annue, sono staticalcolati sulla base della posologia riportata in RCP (25).

Il prezzo dei farmaci è stato determinato dalle Liste di trasparenza AIFA (Farmaci Classe A e H) (Tabella 5) (22).

Tabella 5 – Costo unitario e trimestrale delle terapie farmacologiche oggetto di analisi

FARMACO

COSTO/MG o UNITA’

TOTALE/TRIMESTRE

Amitriptilina

€ 0,0014

€ 22,37

Nortriptilina

€ 0,0048

€ 53,96

Duloxetina

€ 0,0106

€ 57,96

Venlafaxina

€ 0,0029

€ 24,57

Gabapentin

€ 0,0006

€ 197,15

Pregabalin

€ 0,0022

€ 87,80

Tramadolo

€ 0,0037

€ 76,54

Tapentadolo

€ 0,0085

€ 232,05

Lidocaina

€ 2,0780

€ 379,24

In particolare, ai fini di aumentare l’accuratezza della stima del costo della terapia negli orizzonti temporali considerati, per ciascuna alternativa è stato individuato il prezzo/mg. Diversamente si è proceduto per la determinazione del prezzo unitario del patch di capsaicina 8%, fornito dall’azienda farmaceutica produttrice Grunenthal Srl: a ciascun cerotto di capsaicina è stato associato un costo pari a €182,86.

Per la determinazione dei costi unitari dei driver associati alle figure professionali che intervengono nel processo dell’erogazione della terapia basata su capsaicina 8% in patch si è ricorso al Contratto Collettivo Nazionale di Lavoro (CCNL) (23) di ciascuna categoria (infermiere e medico). Il costo dei materiali da questi utilizzati è stato reperito dai bandi ufficiali di gara di varie aziende ospedaliere rinvenuti in letteratura grigia. La Tabella 6 riporta i driver di costo associati all’erogazione di una applicazione di capsaicina in patch.

Tabella 6 – Costo/applicazione Qutenza

RISORSA

€/MIN o UNITÀ

UNITA’/MINUTI

COSTO/APPLICAZIONE

COMPONENTE

CONSUMO FARMACO

Tramadolo

€0,007

50mg

€0,35

VARIABILE

PROFESSIONISTI SANITARI

Infermiere

€0,44

120 min

€52,80

FISSA

Medico

€1,38

120 min

€165,60

FISSA

Sala ambulatoriale

€2,94

120 min

€352,80

VARIABILE

MATERIALI

Guanti di nitrile

€0,05

4

€0,20

VARIABILE

Maschera chirurgica

€0,15

2

€0,30

VARIABILE

Garza

€0,07

1

€0,07

VARIABILE

Cerotto

€225,77

1

€182,86

TOTALE

€754,98

I costi sostenuti dagli enti ospedalieri per il trattamento tramite terapia invasiva sono stati reperiti nel Tariffario delle Prestazioni di Assistenza Ospedaliera per Acuti (24). In particolare, a ciascuna delle terapie invasive oggetto di analisi è stato associato il costo del DRG 8 (Interventi su nervi periferici e cranici e altri interventi su sistema nervoso senza CC) in regime di Day Surgery, pari a €2.585,00..

La Tabella 7 indica le componenti di costo fisse e variabili che determinano l’assorbimento di risorse medio rimborsato dalla tariffa relativa al DRG 8.

Tabella 7 – Scomposizione tariffa DRG 8 tra componenti di costo fisse e variabili

RISORSA

€/MIN o UNITÀ

UNITA’/MINUTI

ST.DEV.

MIN

MAX

COSTO/DRIVER

COMPONENTE

PROFESSIONISTI SANITARI

Anestesista

€ 1,38 [22]

15

3,75

12,47

17,53

€ 20,69

FISSA

Personale Medico

€ 3,31 [24]

75

18,75

62,35

87,65

€ 248,25

FISSA

Personale Infermieristico

€ 5,08 [24]

75

18,75

62,35

87,65

€ 381,00

FISSA

Staff di sala

€ 5,98 [24]

75

18,75

62,35

87,65

€ 448,50

FISSA

Sala operatoria

€ 10,77 [24]

75,00

18,75

62,35

87,65

€ 807,75

VARIABILE

MATERIALI

Device + Materiale chirurgico

€ 678,81

VARIABILE

TOTALE

€ 2.585,00

Le sequenze terapeutiche identificate secondo la metodologia descritta, sono state associate ad un determinato assorbimento di risorse. In particolare, per lo scenario Real Practice, senza ricorso anticipato alla capsaicina in patch sono stati ottenuti i risultati descritti in Tabella 8.

Tabella 8 – Risultati per sequenza terapeutica

SEQUENZA TERAPEUTICA (Scenario 1)

COSTO/paziente

antidepressivo (AD)  antiepilettico (AE)  oppioide (OPP)  terapia invasiva (INV)

€57.511,35

antidepressivo (AD) + antiepilettico (AE) + oppioide (OPP)  terapia invasiva (INV)

€93.278,80

antidepressivo (AD) + antiepilettico (AE)  oppioide (OPP)  terapia invasiva (INV)

€63.230,58

antidepressivo (AD)  antiepilettico (AE) + oppioide (OPP)  terapia invasiva (INV)

€78.027,53

Per i pazienti affetti da herpes Zoster vengono anticipate le strategie terapeutiche con un trattamento trimestrale di lidocaina

€364.861,39*

SEQUENZA TERAPEUTICA (Scenario 2)

COSTO/paziente

antidepressivo (AD)  antiepilettico (AE)  oppioide (OPP)  Capsaicina 8%

€28.220,81

antidepressivo (AD) + antiepilettico (AE) + oppioide (OPP)  Capsaicina 8%

€63.988,26

antidepressivo (AD) + antiepilettico (AE)  oppioide (OPP)  Capsaicina 8%

€33.940,04

antidepressivo (AD)  antiepilettico (AE) + oppioide (OPP)  Capsaicina 8%

€48.736,99

(*) costo medio delle 4 strategie

La comparazione tra le varie strategie si basa su un confronto diretto tra loro considerando sotto trattamento un singolo paziente per alternativa terapeutica.

Il costo complessivo delle strategie per lo Scenario 1 è risultato pari a €656.909,66.

Per lo scenario da che prevede un uso anticipato di capsaicina 8% in luogo delle terapie invasive i risultati raggiunti sono descritti in Tabella 9.

Il costo complessivo delle strategie per lo Scenario 2 è risultato pari a €422.585,23.

Dall’analisi dei costi totali delle strategie riferiti al singolo paziente emerge come lo scenario che prevede il ricorso anticipato alla capsaicina sia associato ad un risparmio un risparmio medio per singola strategia pari a €1.787,11 date dal confronto di tutte le strategie in un orizzonte temporale che va dai 12 ai 24 mesi a seconda della sequenza terapeutica seguita dal paziente.

Pesando i risultati ottenuti dal confronto tra le strategie terapeutiche che prevedono un ricorso anticipato alla capsaicina (Scenario 1) con quelle in cui si ricorre, a seguito di fallimento delle alternative farmacologiche, alle opzioni invasive considerate nella presente analisi (Scenario 2) per la popolazione target inclusa nel modello implementato per la valutazione economica, è stato calcolato un risparmio complessivo pari a €68.523.781,67 (Figura I; Tabella 9).

Figura I - Risultati [Scenario 1 vs Scenario 2]

Figura I – Risultati [Scenario 1 vs Scenario 2]

Tabella 9 – Risultati analisi di budget impact su un orizzonte temporale di 5 anni

Anno 1

Anno 2

Anno 3

Anno 4

Anno 5

TOTALE

Scenario 1

€ 112.140.782,27

€ 18.310.112,98

€ 18.310.112,98

€ 18.310.112,98

€ 18.310.112,98

€ 185.381.234,19

Scenario 2

€ 70.689.388,80

€ 11.542.015,93

€ 11.542.015,93

€ 11.542.015,93

€ 11.542.015,93

€ 116.857.452,52

Differenziale

-€ 41.451.393,47

-€ 6.768.097,05

-€ 6.768.097,05

-€ 6.768.097,05

-€ 6.768.097,05

-€ 68.523.781,67

Poiché, come è possibile osservare in Tabella 10, dal confronto tra l’assorbimento di risorse relativo al DRG 8 e il costo associato all’erogazione di capsaicina 8% in patch, quest’ultima strategia risulta caratterizzata da una percentuale di componenti di costo fissi più bassa rispetto a quelli caratterizzanti la tariffa relativa al DRG 8 (28,93% vs 42,49%), al fine di irrobustire le evidenze concernenti l’impatto sulle risorse associato all’introduzione della terapia basata su capsaicina 8% in patch, sono state messe a confronto le sole componenti variabili dei costi di ciascuna alternativa (Tabella 10).

Tabella 10– Confronto tra componenti di costo fisse e variabili di capsaicina 8% e tariffa DRG 8

CAPSAICINA 8%

DRG 8

Costo

%

Costo

%

Differenziale

Componente fissa

€ 218,40

28,93%

€ 1.098,44

42,49%

-€ 880,04

Componente variabile

€ 536,58

71,07%

€ 1.486,56

57,51%

-€ 949,98

TOTALE

€ 754,98

100,00%

€ 2.585,00

100,00%

-€ 1.830,02

Da tale ulteriore raffronto è emerso che, anche considerando il solo risparmio determinato dalla parte variabile dell’assorbimento di risorse associato all’erogazione delle alternative terapeutiche oggetto di analisi, l’introduzione di una tariffa ad hoc per il rimborso di capsaicina 8% in patch determinerebbe un risparmio, sul campione di pazienti eleggibili alla procedura, pari a €21.510.286,17 al primo anno e €3.512.154,65 negli anni successivi per un risparmio complessivo nell’orizzonte oggetto di analisi pari a €35.558.904,77. Tale risparmio è equivalente ad una contrazione dei costi della procedura pari a circa €1.570,42 per pazienti trattato.

Sui driver di costo variabili delle alternative è stata effettuata un’analisi di sensibilità deterministica al fine di determinare il parametro la cui variazione comporta la maggiore variabilità rispetto ai risultati ottenuti nello scenario base (base-case). Da tale analisi emerge, considerando un risparmio medio dato dal confronto dei componenti variabili pari a €949,98 per ciascuna applicazione, che il driver di costo associato alla maggiore incertezza, assumendo una deviazione standard associata ai parametri del 20%, sia il costo del device e dei materiali chirurgici utilizzati per l’erogazione delle procedure rimborsate dal DRG 8: un aumento del valore di tale parametro comporterebbe, infatti, un aumento del risparmio fino ad un massimo di €1.043,26/paziente, mentre una sua riduzione determinerebbe una contrazione del risparmio a €770,86/paziente (Figura II).

Figura II - Analisi di sensibilità deterministica

Figura II – Analisi di sensibilità deterministica

Il secondo parametro la cui variazione determina una significativa incertezza rispetto ai risultati ottenuti nel base-case è relativo all’utilizzo della sala ambulatoriale per l’applicazione del cerotto di capsaicina. In questo caso il trend è opposto: all’aumentare del valore di tale parametro, il risparmio determinato dal ricorso anticipato a capsaicina 8% in patch si riduce fino a circa €847/paziente, mentre al diminuire dell’utilizzo della sala aumenta il differenziale fino ad un massimo di circa €966/paziente.

Altri parametri, come ad esempio il quantitativo di tramadolo utilizzato per l’anestesia previa applicazione di capsaicina 8% in patch o il numero di guanti di nitrile utilizzati, hanno solo un impatto marginali rispetto ai risultati ottenuti nel base-case.

5. CONCLUSIONI

In Italia i pazienti affetti da dolore neuropatico periferico eleggibili al trattamento con capsaicina 8% in patch sono 22.643. Ad oggi, la metodica di riferimento per il clinico al fine di gestire un paziente che sviluppa tale patologia è la somministrazione di alternative terapeutiche farmacologiche di antidepressivi, antiepilettici, oppioidi e anestetici in patch prescrivibili secondo sequenze diverse, nel rispetto delle linee guida internazionali. In caso di fallimento di tali terapie, sono disponibili ad oggi alternative terapeutiche invasive erogabili in regime ospedaliero che implicano un significativo assorbimento di risorse per il Servizio Sanitario Nazionale. In tale scenario, alla luce dei risultati di efficacia e sicurezza determinati negli studi registrativi precedentemente condotti aventi per oggetto pazienti sottoposti a gestione terapeutica mediante capsaicina 8% in patch, nonché alla luce dei risultati ottenuti nella presente analisi di impatto sul budget relativa al ricorso anticipato a tale alternativa terapeutica nel setting assistenziale Italiano, è auspicabile la diffusione di una pratica clinica basata sul ricorso immediato a capsaicina 8% in patch a seguito di fallimento delle terapie farmacologiche, al fine di permettere ai professionisti sanitari nonché ai pazienti affetti da dolore neuropatico periferico di disporre di una ulteriore opzione terapeutica per la gestione della patologia laddove le alternative ad oggi utilizzate si rivelassero scarsamente efficaci. Un limite oggettivo del presente studio risiede nell’aver preso come riferimento referenti clinici non rappresentativi della clinical practice del setting italiano. Al fine della generalizzabilità dell’analisi sono stati presi in considerazione i costi dei farmaci ex-factory come riportati nelle Liste di trasparenza dell’Agenzia Italiana del Farmaco, quindi escludendo gli sconti che vengono applicati al livello dei singoli ospedali. Tale analisi si configura come un riferimento iniziale in un contesto di letteratura Italiana riguardante questo ambito di indagine che risulta caratterizzato da scarsa disponibilità di analisi precedentemente condotte. Alla luce di questa considerazione, è auspicabile che vengano condotti ulteriori studi nell’ambito di competenza della presente analisi al fine di accrescere l’evidenza disponibile e di creare ulteriori riferimenti utili ampliando i risultati qui ottenuti per fornire un ulteriore supporto decisionale ai policy maker di politiche sanitare chiamati ad allocare nella maniera più idonea possibile le risorse rese disponibili per il settore sanitario.

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