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12 Novembre 2020

GIHTAD (2020) 13:7
Articolo Originale

Costo-Efficacia di cabozantinib nel trattamento di prima linea del tumore a cellule renali avanzato (aRCC) in Italia

Cabozantinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (aRCC) in Italy: a cost-effectiveness analysis

Patrizia Berto1, Andrea Aiello1, Giuseppe Procopio2, Roberto Iacovelli3, Francesco Saverio Mennini4

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1 Certara Italy, Milano, Italia.
2 Oncologia medica genitourinaria, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano, Italia.
3 UOC Oncologia Medica, Fondazione Policlinico A. Gemelli IRCCS, Roma, Italia.
4 Economic Evaluation & HTA, CEIS, Facoltà di Economia, Università degli studi di Roma “Tor Vergata”, Roma, Italia.

Corresponding author:
Patrizia Berto
E-mail: patrizia.berto@certara.com


ABSTRACT

Introduction: Clear cell Renal Cell Carcinoma (RCC), particularly when diagnosed at an advanced stage (aRCC), is associated with poor prognosis. The Italian Medical Oncology Association strongly recommends cabozantinib, sunitinib and pazopanib for first line of therapy. The aim of this study was to compare the cost-effectiveness of cabozantinib with sunitinib and pazopanib for treatment of adult patients with aRCC as first line therapy in Italy.

Methods: A partitioned, three-state (progression-free, post-progression, death) survival model with a 20-year time horizon was used to estimate the proportion of patients in each state and the total costs associated with each treatment. Efficacy outcomes were retrieved from a recently published meta-analysis; model inputs included overall survival, progression free survival, time to treatment discontinuation and treatment-emergent adverse events. Utility values were based on published studies. Prices were based on published Italian hospital tenders and NHS Reference Costs.

Results: Treatment with cabozantinib appears to be more costly and more effective than both sunitinib and pazopanib. In the reference case, treatment with cabozantinib results in an incremental +0.594 quality-adjusted life years (QALY), with an incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of 29,126 €/QALY vs sunitinib and +0.608 QALY with ICER 30,794 €/QALY vs pazopanib. Results were confirmed by univariate and probabilistic sensitivity analyses.

Conclusion: Cabozantinib represents a cost-effective option in first line treatment of aRCC in Italy.


 

 

Introduzione

Per tumore del rene si intende un insieme eterogeno di neoplasie costituite prevalentemente da tumori ad origine dal parenchima renale e tumori di tipo uroteliali ad origine dalla pelvi renale.

Nel complesso questi tumori rappresentano circa il 2,2 % di tutti i tumori e l’1,8% delle cause di morte per cancro [1]. In Italia complessivamente per l’anno 2019 sono stati stimati 129.200 soggetti con pregressa diagnosi di tumore del rene e delle vie urinarie con un’incidenza di 12.600 nuovi casi per anno di cui 8.100 negli uomini [2]. La sopravvivenza a 5 anni nel tumore del rene in Italia è pari al 71%, con un forte gradiente in funzione dell’età e con minor aspettativa di vita al sud rispetto al centro nord [2]. I dati più aggiornati di mortalità riportano che nell’anno 2017 si sono verificati per questo tipo di tumore 3.706 decessi [3].

Tra i tumori ad origine dal parenchima quello a cellule chiare è il sottotipo istologico più rappresentato (75%) e quindi quello su cui si è maggiormente focalizzata la ricerca clinica [2]. Si stima che circa il 30% dei pazienti con neodiagnosi di tumore del rene abbia una malattia metastatica alla diagnosi mentre un altro terzo dei pazienti inizialmente diagnosticato con una malattia localizzata sviluppi metastasi nel corso del tempo. Ovviamente la presenza di metastasi è il principale fattore prognostico negativo e in questi pazienti l’evidenza di specifiche condizioni cliniche come le ridotte condizioni cliniche, il tempo intercorso tra la diagnosi e la presenza di metastasi, la presenza di anemia, di aumento delle piastrine, dei neutrofili o dei livelli di calcio rappresentano ulteriori caratteristiche utili a dividere i pazienti in categorie prognostiche ben distinte [4], che vengono oggi utilizzate per la scelta terapeutica [5].

Le linee guida dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), suggeriscono la scelta del trattamento tra quelli attualmente rimborsati dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in base al profilo di rischio calcolato con i fattori soprariportati [5]. I farmaci ad oggi raccomandati e rimborsati in Italia in prima linea di trattamento sono: pazopanib, sunitinib, bevacizumab + interferone (per tutte e classi prognostiche), cabozantinib (solo per i pazienti con prognosi intermedia o sfavorevole), e temsirolimus (solo per i pazienti con prognosi sfavorevole). Tra questi solo sunitinib, pazopanib e cabozantinib una raccomandazione “positiva forte” che nel caso di cabozantinib si accompagna anche ad un giudizio di “alta” qualità globale delle evidenze a sostegno di questa terapia [5].

Cabozantinib è un farmaco orale oncologico approvato dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) con procedura centralizzata e rimborsato in Italia da AIFA per il trattamento del RCC avanzato negli adulti naïve al trattamento a prognosi intermedia o sfavorevole [6,7].

Cabozantinib è un inibitore multi-target delle tirosino-chinasi che oltre ad inibire il recettore per il fattore di crescita vascolare (VEGFR) considerato il principale recettore per l’angiogenesi tumorale agisce anche a livello di altre proteine, come MET e AXL implicate nei meccanismi di progressione e resistenza tumorale [5,7].

L’efficacia e la sicurezza di cabozantinib nella prima linea del aRCC sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato di fase II CABOSUN [8]. In questo studio i pazienti sono stati randomizzati a ricevere cabozantinib alla dose di 60 mg al giorno o sunitinib alla dose di 50 mg secondo la classica schedula di quattro settimane di terapia seguite da due di riposo fino alla progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Lo studio ha dimostrato come cabozantinib sia in grado di aumentare la sopravvivenza libera da progressione di malattia (Progression Free Survival – PFS) rispetto a sunitinib con delle mediane rispettivamente di 8,6 e 5,3 mesi [8]. Lo studio ha dimostrato anche un aumento del tasso di risposte oggettive (46% vs 18%) e un profilo di tollerabilità della molecola che non differiva da quanto già noto [8]. Inoltre, i risultati di una recente Network Metanalysis (NMA) confermano che cabozantinib presenta migliori dati di efficacia in termini di PFS e sopravvivenza complessiva (Overall Survival – OS) rispetto alle altre terapie oggi raccomandate e disponibili in Italia per la cura nei pazienti naïve con aRRC. Il farmaco secondo gli autori dovrebbe quindi essere considerato come il trattamento preferenziale per i pazienti a prognosi intermedia-sfavorevole [9].

A fronte di questi dati di efficacia clinica, mancano ad oggi evidenze economiche, sviluppate nella prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) Italiano, che supportino la scelta terapeutica di utilizzo di cabozantinib nella prima linea di trattamento del aRCC.


 

Obiettivo

L’obiettivo dello studio è quantificare i benefici clinici attesi e i costi dei possibili percorsi terapeutici nel aRCC in funzione dell’utilizzo in prima linea dei trattamenti indicati con raccomandazione “positiva forte” dalle Linee Guida AIOM 2019 [5]: cabozantinib, sunitinib, pazopanib. Si vuole quindi determinare, nella prospettiva del SSN italiano, il Rapporto Incrementale di Costo/Efficacia (ICER) per lo schema terapeutico che prevede l’utilizzo di cabozantinib, nei pazienti naïve al trattamento, rispetto a sunitinib o pazopanib.


 

 

Metodi

Struttura e descrizione del modello

Il modello utilizzato nella presente analisi è un modello partitioned survival sviluppato in Microsoft® Excel, secondo i due approcci, deterministico e probabilistico (Simulazione Monte Carlo), sulla base della struttura del modello economico sviluppato per cabozantinib in prima linea nel aRCC e presentato per la sottomissione al The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) [10]. Il modello partitioned survival è un tipo di modello economico utilizzato per seguire una coorte teorica di pazienti nel tempo mentre si muovono tra una serie di stati di salute esaustivi e mutuamente esclusivi. A differenza di un modello di Markov, la proporzione dei pazienti nella coorte in qualsiasi stato di salute, in punti successivi nel tempo, non è dettata dalle probabilità di transizione, ma da equazioni di sopravvivenza parametriche [11].

Nel modello si assume quindi che i diversi stati di salute analizzati (malattia libera da progressione, malattia in progressione e morte) siano mutuamente esclusivi in quanto tutti i pazienti inseriti nel modello in uno stato di salute pre-progressione, non possono essere caratterizzati allo stesso tempo da uno stato di post-progressione o decesso. Ogni ciclo del modello ha una durata di una settimana [10]. Si è inoltre considerato un orizzonte temporale complessivo pari a 20 anni, partendo dall’età media dei pazienti nel trial CABOSUN (ca. 63 anni), e tenendo conto della speranza di vita alla nascita nella popolazione generale italiana (83 anni) [8,12]. Costi e benefici clinici sono stati scontati ad un tasso pari al 3% annuo, in linea con le recenti Linee Guida di AIFA per la compilazione del capitolo 9 (capitolo economico) del Dossier di Prezzo e Rimborso [13].

Tale struttura si può considerare appropriata per identificare le differenze relativamente ad efficacia, sicurezza e qualità di vita (QoL) dei pazienti nei diversi stati di salute, nonché i decrementi dell’utilità causati dagli eventi avversi; infatti questa tipologia di modello viene oggi ampiamente utilizzata [14-18], risultando inoltre quella preferita dal NICE nelle valutazioni economiche in ambito oncologico, incluse quelle riguardanti RCC [10,19,20]. Infatti, nei modelli Partitioned Surival i risultati sono direttamente influenzati dai dati clinici di OS e PFS, i quali risultano indipendenti tra loro; ciò rende il modello stesso: più intuitivo, facile e più semplice da costruire e da spiegare rispetto ad un modello di tipo markoviano [10,19,20].

Base Case

Nel modello si simula l’intero percorso del paziente, quindi dopo un trattamento di prima linea i pazienti sono candidabili ad un trattamento di seconda linea o a un trattamento di fine vita. La probabilità di accedere ad una terapia successiva e il farmaco utilizzato sono funzione di quanto impiegato nella prima linea [10]. Il modello è stato quindi aggiornato con i più recenti dati di letteratura e successivamente adattato e validato con il supporto, di un gruppo multidisciplinare di esperti (clinici, economista), che hanno risposto ad un questionario e fornito ulteriori spunti per la validazione dello stesso, in modo per garantirne la rappresentatività rispetto al contesto italiano.

Dati di efficacia, sicurezza e qualità di vita

La transizione dei pazienti tra i diversi stati di salute durante ogni ciclo è definita tramite i dati di OS e PFS. L’efficacia dei trattamenti inclusa nel modello è basata sui dati di una recente NMA per confrontare cabozantinib con le terapie presenti e rimborsate nel mercato italiano. Per quanto riguarda la comparazione dell’efficacia clinica cabozantinib è risultato superiore a sunitinib nello studio registrativo CABOSUN di confronto diretto, mentre come anche evidenziato dal NICE, nella propria valutazione economica, pazopanib è stato ritenuto equivalente da un punto di vista clinico a sunitinib [8,10]. Nel modello, in accordo con quanto emerso dalla NMA, si sono considerati per la PFS e l’OS i risultati del modello senza covariate ed una distribuzione log-normale delle curve, parametri che permettono un miglior fitting statistico. Questi aspetti sono descritti e discussi in maniera esaustiva nella pubblicazione di riferimento [9].

Tra gli eventi avversi sono stati considerati quelli di grado 3 e 4 dagli studi CABOSUN (per cabozantinib e sunitinib) e COMPARZ (per pazopanib) [8,21]. I dati relativi agli eventi avversi sono riportati in Tabella I.

 

Tabella I. Eventi avversi considerati nel modello di costo-efficacia

Eventi Avversi Cabozantinib [8] Sunitinib [8] Pazopanib [21]
Anemia 1% 3% 2%
Astenia 0% 0% 2%
Aumento ALT 5% 0% 17%
Aumento AST 3% 3% 12%
Diarrea 10% 11% 9%
Dolore addominale 0% 4% 2%
Eritrodisestesia palmo-plantare 8% 4% 6%
Fatica 6% 17% 11%
Linfocitopenia 1% 6% 5%
Neutropenia 0% 3% 5%
Stomatite 5% 6% 1%
Trombocitopenia 1% 11% 4%

Legenda: ALT = alanino aminotransferasi; AST = aspartato aminotranferasi.

 

I dati di QoL sono stati estratti dal lavoro di Svinburn et al., in cui sono state misurate le preferenze dei pazienti rispetto ai nuovi trattamenti per la cura del aRCC. Nel modello si considera quindi un’utilità pari a 0,7950 (Intervallo di Confidenza 95%: 0,7610 – 0,8300) nel caso di malattia libera da progressione e 0,3550 (0,2990 – 0,4120) per la post-progressione [22]. Nel caso degli eventi avversi di grado 3 e 4 si è considerato un decremento della QoL, indipendente dal trattamento utilizzato, pari a -0,2044 (-0,3260 – -0,0550), come riportato in una recente analisi di costo-efficacia, nel aRCC, che ha considerato gli eventi avversi riportati nello studio COMPARZ, [14,21]. I parametri di utilità inseriti nella costo-efficacia sono presentati in Tabella II. I parametri clinici di PFS e OS e quelli di utilità sono quindi combinati tra loro per il calcolo degli anni aggiustati per la qualità di vita (Quality Adjusted Life Years – QALYs), utilizzato come indicatore di esito clinico nell’analisi farmacoeconomica [13].

Tabella II. Parametri di utilità utilizzati nel modello di costo-efficacia

Valore Medio Intervallo di Confidenza 95% Referenza
Malattia libera da progressione 0,7950 0,7610 – 0,8300 [22]
Malattia in progressione 0,3550 0,2990 – 0,4120 [22]
Decremento dell’utilità per eventi avversi -0,2044 -0,3260 – -0,0550 [14]

 

 

Consumo di risorse e costi

Il modello è stato adattato al contesto italiano con il supporto di un gruppo multidisciplinare di esperti nella malattia, in modo da cogliere il reale percorso terapeutico del paziente. Poiché l’analisi economica è stata sviluppata nella prospettiva del SSN, sono stati considerati i soli costi sanitari diretti [13]. Dopo aver individuato il percorso terapeutico dei pazienti, e a seguito dell’identificazione delle risorse consumate, si è proceduto a quantificare i consumi per ciascuna risorsa, valorizzandone il valore monetario. Le percentuali di impiego dei trattamenti usati in seconda linea (a seguito di trattamento in prima linea) sono state fornite dal panel multidisciplinare di esperti e sono riportate in Tabella III.

Tabella III. Percentuale dell’utilizzo dei farmaci nella seconda linea del aRCC a seguito delle terapie utilizzate in prima linea*

Prima Linea Seconda Linea
Axitinib Nivolumab Cabozantinib BSC Totale
Cabozantinib 0% 65% 0% 35% 100%
Sunitinib 5% 40% 40% 15% 100%
Pazopanib 0% 40% 40% 20% 100%

Legenda: aRCC = Renal Cell Carcinoma avanzato; BSC = migliore terapia di supporto.

*Ipotesi del modello validate dal panel multidisciplinare di esperti.

 

Per calcolare il costo dei farmaci sono stati considerati i prezzi delle gare di acquisto regionale, disponibili e aggiornate al 2019-2020, che rappresentano il reale esborso economico per il pagatore pubblico (Tabella IV) [23]. Questi prezzi sono incorporati nel modello in funzione dei dosaggi da scheda tecnica e della durata dei trattamenti dagli studi clinici o come riportato in precedenti valutazioni di Health Technology Assessment (HTA) [7,8,21,24-30]. Si è considerato un peso medio per paziente (entrambi i sessi) di 70 kg, come indicato nelle schede di HTA pubblicate dalla Regione Veneto [31]. Ove applicabile si è considerato il possibile spreco di farmaco, cioè quando ad esempio una fiala dovrebbe essere aperta e non consumata del tutto si è considerato il costo intero della stessa. Per la migliore terapia di supporto (Best Supportive Care – BSC), dopo un confronto con i componenti del panel, si è scelto un approccio conservativo, considerando costo pari a zero, come già in una precedente pubblicazione italiana sulla costo-efficacia di cabozantinib nella seconda linea del aRCC [32].

Tabella IV. Costi unitari utilizzati nel modello di costo-efficacia

Farmaci
Farmaco Dosaggio per Unità Unità Prezzo Unitario Referenza
Cabozantinib 20/40/60 mg Compressa € 87,32 [23]
Sunitinib 25 mg Compressa € 74,36
Pazopanib 400 mg Compressa € 45,17
Axitinib 5 mg Compressa € 53,83
Nivolumab 40 mg Fiala € 403,50
100 mg Fiala € 1.008,00
BSC* ND ND € 0
Gestione della terapia, Monitoraggio, Eventi Avversi e Fine Vita
Parametro Codice Tariffa Tariffa / Costo Unitario Note Referenza
Somministrazione Nivolumab DRG 410 € 371 DH [33,34]
Visita specialistica 89.07 €20,66 1° visita e visite di follow-up – TA [34]
Emocromo 90.62.2 € 3,17 TA [34]
Prelievo sangue venoso 91.49.2 € 2,58 TA [34]
TAC addome completo senza/con contrasto 88.01.6 € 158,04 nel 80% dei Pz – TA [32,34]
RMN Addome 88.95.1 € 120,08 insieme nel 20% dei Pz – TA [32,34]
TAC Torace 87.41 € 77,67 [32,34]
Anemia DRG 396 € 1.676 RO [32,34]
Astenia DRG 247 € 1.775 RO
Aumento ALT DRG 206 € 1.407 RO
Aumento AST DRG 206 € 1.407 RO
Diarrea DRG 183 € 959 RO
Dolore addominale DRG 183 € 959 RO
Eritrodisestesia palmo-plantare DRG 284 € 728 RO
Fatica DRG 247 € 1.775 RO
Linfocitopenia DRG 399 € 1.704 RO
Neutropenia DRG 574 € 3.738 RO
Stomatite DRG 183 € 959 RO
Trombocitopenia DRG 397 € 2.748 RO
Fine Vita DRG 318 € 3.112,47

(costo medio pesato per i Pz ospedalizzati)

Pesato in proporzione di 77.8% dei Pz ospedalizzati ai fini di vita – RO [32-34]

Legenda: BSC = migliore terapia di supporto; DH = day hospital; DRG = diagnosis related group; Mg = milligrammi; Pz = pazienti; RMN = risonanza magnetica; RO = ricovero ordinario; TA = tariffa ambulatoriale; TAC =tomografia computerizzata.

*Ipotesi del modello validate dal panel multidisciplinare di esperti.

 

Per i costi di monitoraggio il panel di esperti ha individuato il reale consumo di visite ed esami di laboratorio e strumentali e questi sono stati quantificati economicamente utilizzando le tariffe ambulatoriali nazionali; per la gestione degli eventi avversi si sono utilizzate le tariffe di ricovero ospedaliero in vigore [33,34]. Anche per la stima dei costi del fine vita si sono considerate le tariffe ospedaliere, ipotizzando (come da indicazioni di letteratura) una probabilità di ricovero per “Neoplasia del rene e delle vie urinarie con complicanze” (DRG 318) del 77,8% [32-34]. I costi di monitoraggio e per la gestione degli eventi avversi sono presentati in Tabella IV.

Analisi di Sensibilità

Per testare la robustezza dei risultati, oltre all’analisi di base, le cui variabili ed assunzioni sono state descritte in precedenza, sono state condotte diverse analisi di sensibilità. Nell’analisi deterministica univariata, i singoli parametri sono stati modificati ciascuno in maniera indipendente: prezzo dei farmaci e costo del fine vita (±20%), valori di utilità (intervallo di confidenza al 95%), orizzonte temporale (analisi a 5 e 10 anni), tasso di sconto per benefici clinici e costi (0% – 5%); esclusione dei costi delle terapie di seconda linea e dei trattamenti di fine vita. Nell’analisi probabilistica multivariata che ha studiato i risultati del modello sulla base della distribuzione probabilistica di ciascun parametro, si sono considerate 5.000 simulazioni con il metodo Monte Carlo, con costruzione delle curve di accettabilità di costo-efficacia. I risultati dell’analisi probabilistica sono stati confrontati vs una soglia di accettabilità/disponibilità a pagare di 40.000 €/QALY, come indicato dalle linee di indirizzo dell’Associazione Italiana di Economia Sanitaria (AIES) [35].

I risultati delle analisi sono presentati per cabozantinib rispetto a ciascuno dei comparator: sunitinib e pazopanib.


 

Risultati

Base Case

I risultati dell’analisi del Base Case mostrano per cabozantinib un profilo farmacoeconomico favorevole rispetto a sunitinib e pazopanib. I pazienti con RCC in trattamento con cabozantinib in prima linea mostrano un miglior profilo clinico con un guadagno in termini di +0,594/QALY rispetto a sunitinib e +0,608/QALY vs pazopanib, come peraltro già dimostrato nella NMA, con migliori outcome di PFS e OS rispetto ai trattamenti alternativi [9]. L’analisi economica che considera costi ed esiti nella prospettiva del SSN Italiano, mostra che lo schema terapeutico con cabozantinib in prima linea ha un costo maggiore rispetto a sunitinib e pazopanib, e ICERs rispettivamente pari a 29.126 €/QALY vs sunitinib e 30.794 €/QALY vs pazopanib, al di sotto della soglia indicata dalle raccomandazioni Italiane del Gruppo di lavoro AIES pari a 40.000 €/QALY [35]. I risultati sono presentati in dettaglio in Tabella V.

Tabella V. Risultati dell’analisi di costo-efficacia nel BaseCase: cabozantinib vs sunitinib e vs pazopanib*^

Cabozantinib Sunitinib Pazopanib Valori Incrementali (Δ)
Cabozantinib vs Sunitinib Cabozantinib vs Pazopanib
Costo Totale

Pre-Progressione

€ 35.875 € 19.713 € 18.866 + € 16.162 + € 17.009
di cui terapia principale € 33.678 € 17.692 € 16.982 + € 15.986 + € 16.695
di cui management della malattia € 1.615 € 736 € 667 + € 879 + € 948
di cui gestione eventi avversi € 582 € 1.285 € 1.217 – € 703 – € 635
Costo Totale Post-Progressione € 25.912 € 24.777 € 24.204 + € 1.135 + € 1.708
di cui terapia principale € 20.846 € 19.463 € 18.772 + € 1.383 + € 2.074
di cui management della malattia € 2.300 € 2.475 € 2.595 – € 176 – € 295
di cui gestione eventi avversi € 2.766 € 2.839 € 2.837 – € 73 – € 71
Costo Totale € 61.787 € 44.490 € 43.070 + € 17.297 + € 18.717
QALYs 1,978 1,384 1,370 + 0,594 + 0,608
ICER 29.126

€/QALY

30.794

€/QALY

Legenda: ICER= rapporto incrementale di costo-efficacia; QALY = anno aggiustato per la qualità di vita.
* Valori economici approssimati al primo numero intero.
^ Valori dei QALYs approssimati al terzo decimale.

 

Analisi di Sensibilità: Deterministica Univariata

In entrambi i confronti di cabozantinib vs sunitinib e vs pazopanib, l’analisi di sensibilità deterministica a una via ha evidenziato che i parametri che presentano un maggior impatto sul risultato finale sono il prezzo dei farmaci impiegati in prima linea e in minor misura i tassi di sconto per benefici clinici e costi (Figura 1).

Il prezzo dei farmaci in prima linea rappresenta la variabile che maggiormente influenza i risultati dell’analisi costo-efficacia; si sottolinea che anche considerando una diminuzione del 20% nei prezzi di sunitinib e pazopanib, gli ICERs rimangono sempre sotto la soglia di accettabilità di 40.000 €/QALY. Quando si consideri un incremento del 20% del prezzo di cabozantinib i risultati mostrano ICER di poco superiore alla soglia di 40.000 €/QALY nel confronto con pazopanib; verso sunitinib gli ICERs si confermano sempre sotto la soglia di accettabilità (Figura 1) [35]. Da una lettura dei risultati si evince inoltre la robustezza dell’approccio utilizzato nell’analisi in quanto variazioni di altre variabili quali l’orizzonte temporale, la scelta di includere/escludere dal calcolo il costo delle terapie di seconda linea, e i valori di utilità considerati incidono in minima parte sui risultati finali di costo-efficacia che si attestano sempre vicino al risultato del Base Case.

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Figura 1 – Analisi di sensibilità deterministica univariata di cabozantinib: vs sunitinib (A) vs pazopanib (B).
Legenda: ICER= rapporto incrementale di costo-efficacia; QALY = anno aggiustato per la qualità di vita.

Analisi di Sensibilità: Probabilistica Multivariata

I risultati delle analisi sono riportati in Figura 2 e Figura 3 in cui gli outcome delle analisi sono così rappresentati: A) diagramma scatter plot, in cui sono riportati i costi e i benefici incrementali di cabozantinib vs il confronto (sunitinib o pazopanib); B) curva di accettabilità che indica la probabilità ottenuta da cabozantinib, di essere costo-efficace rispetto al confronto (sunitinib o pazopanib) alla soglia di accettabilità di 40.000 €/QALY [35]. L’analisi probabilistica conferma la solidità dei risultati e mostra che alla soglia indicata cabozantinib ha una probabilità del 73,8% di essere costo-efficace rispetto a sunitinib (Figura 2) e del 70,7% verso pazopanib (Figura 3).

Figura 2 - Scatter plot (A) e curva di accettabilità (B) dell’analisi di sensibilità probabilistica per cabozantinib verso sunitinib

Figura 2 – Scatter plot (A) e curva di accettabilità (B) dell’analisi di sensibilità probabilistica per cabozantinib verso sunitinib

Figura 3 - Scatter plot (A) e curva di accettabilità (B) dell’analisi di sensibilità probabilistica per cabozantinib verso pazopanib

Figura 3 – Scatter plot (A) e curva di accettabilità (B) dell’analisi di sensibilità probabilistica per cabozantinib verso pazopanib


 

 

Discussione

L’obiettivo di questa analisi economica era confrontare il profilo di costo-efficacia di cabozantinib con quello di sunitinib e pazopanib, che sono ad oggi le principali alternative terapeutiche tra i farmaci disponibili e rimborsati in Italia [5].

Quest’analisi rappresenta la prima valutazione farmacoeconomica, specifica per il contesto italiano, che abbia confrontato cabozantinib in prima linea nel aRCC vs le maggiori alternative terapeutiche di rilevanza per il SSN. In generale si sottolinea inoltre che sono pochi i lavori farmacoeconomici in cui cabozantinib è stato valutato in questa specifica indicazione. Un poster, presentato al congresso Europeo 2018 dell’International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) ha riportato i risultati di una valutazione costo-efficacia di cabozantinib vs le terapie di prima linea nella prospettiva del SSN Britannico, con cabozantinib confrontato con sunitinib e pazopanib. I risultati del modello erano favorevoli a cabozantinib sia nel Base Case che nelle analisi di sensibilità (deterministica univariata e probabilistica) con ICERs sempre vicini a 10.000 £/QALY incrementale con un valore massimo di 16.000 £/QALY incrementale in una delle sotto-analisi di sensibilità in cui si considerava un incremento del prezzo di pazopanib rispetto a quello rimborsato dal SSN Britannico [36]. Va inoltre segnalato che con una soglia di disponibilità a pagare di 20.000 £/QALY la probabilità di cabozantinib di risultare costo-efficace era del 68% vs sunitinib e 73% vs pazopanib.

Anche la già citata valutazione del NICE (sviluppata su un modello diverso e con approccio diverso a quello impiegato nel presente studio), ha confermato che dal punto di vista del SSN Inglese, cabozantinib è più costo-efficace rispetto a pazopanib e a sunitinib [10].

Nella presente analisi costo-efficacia, le differenze in termini di benefici clinici sono state ricavate da una NMA che ha incorporato i risultati di diversi studi clinici e quindi ha reso possibile confrontare cabozantinib vs sunitinib e vs pazopanib stimandone i benefici clinici e le differenze in termini di PFS e OS [9]. Infatti, se da una parte la mancanza di confronti diretti (come nel caso di pazopanib) è un possibile limite delle analisi farmacoeconomiche, dall’altro va segnalato che anche il NICE, nella propria valutazione economica, ha sottolineato che pazopanib è da considerarsi clinicamente equivalente da un punto di vista clinico rispetto a sunitinib, per il quale esiste uno studio di confronto diretto vs cabozantinib [8,10].

L’approccio adottato nella presente valutazione di costi ed esiti, è da considerarsi conservativo ed è quello che meglio rispecchia la possibile evoluzione della malattia e i possibili i benefici correlati al rallentamento della progressione, che rappresenta uno dei vantaggi clinici importanti di cabozantinib [8,9]. Le curve utilizzate nel modello per la stima della PFS e dell’OS rappresentano il miglior fit dal punto di vista dell’analisi statistica [9] e tutti i dati di esito clinico utilizzati nella presente analisi di costo-efficacia sono stati testati nelle analisi di sensibilità, confermando la robustezza dei risultati. Ancora, la tipologia di modello utilizzato (partitioned survival), in cui si simulano tre possibili stati di salute in funzione della progressione della malattia, è considerato dalla letteratura internazionale e anche dal NICE come appropriato e consistente nel rappresentare la malattia e i possibili benefici clinici ed economici [10,20]. Nel periodo compreso tra Maggio 2013 e Febbraio 2016 su 30 richieste di approvazione di farmaci oncologici, da parte del presso il NICE, 22 presentavano dei modelli di costo-efficacia sviluppati a partire da un modello partitioned survival, mentre solo 8 si basavano su modelli di transizione tra cui i modelli di Markov [20].

I risultati dell’analisi di sensibilità a una via hanno dimostrato che i risultati del modello sono sensibili alle variazioni di prezzo dei farmaci impiegati nella prima linea. La sola simulazione che ha dato un ICER superiore ai 40.000 €/QALY si è registrata nel confronto tra cabozantinib e pazopanib, a fronte di un incremento del prezzo di cabozantinib del 20%. In tutti gli altri scenari, anche ipotizzando oscillazioni consistenti (± 20%) dei prezzi dei farmaci in prima e in seconda linea gli ICERs sono sempre rimasti sotto la soglia di accettabilità dell’AIES [35]. Peraltro, i costi delle terapie impiegate in seconda linea e nel fine vita incidono in maniera marginale sui risultati finali e nel confronto con pazopanib l’esclusione di questi costi migliorerebbe l’ICER di cabozantinib.

Anche i risultati dell’analisi di sensibilità probabilistica evidenziano l’elevata probabilità che cabozantinib sia costo-efficace, ad una soglia di 40.000 €/QALY, rispetto a sunitinib (73,8%) e a pazopanib (70,7%), mostrando cioè un livello di incertezza relativamente basso.

Va segnalato che l’incertezza dei risultati è intrinseca nei modelli farmacoeconomici, soprattutto per la parte relativa all’estrapolazione dei dati [37], e che la NMA utilizzata nella presente analisi costo-efficacia ha adottato il rigoroso approccio raccomandato dal NICE [9,38]. Inoltre, l’impiego delle analisi di sensibilità ad una via, e dell’analisi di sensibilità probabilistica, come raccomandato dalle Linee Guida dell’ISPOR, permette di minimizzare e di gestire al meglio l’incertezza dei risultati, che in questo modello si sono dimostrati robusti e non distanti dal Base Case [39].

Un altro possibile limite dello studio è dovuto mancanza di studi real-world che abbiano indagato per i tre trattamenti il reale consumo di risorse nel contesto italiano. Tuttavia va segnalato che le ipotesi alla base delle analisi, quali il percorso del paziente e il consumo di risorse, sono state confermate da un panel multidisciplinare di esperti che ne hanno validato la rappresentatività per un setting di cura Italiano. Si segnala infine che questo approccio metodologico è anche accettato dalle nuove linee guida AIFA [13].


 

Conclusioni

I risultati di questo studio di costo-efficacia, basato su dati di letteratura e validato da un panel di esperti, mostrano che l’utilizzo di cabozantinib genera miglioramenti sia in termini di OS che di PFS, che si traducono in un maggior guadagno di anni di vita trascorsi in piena salute. I dati inoltre mostrano che ad una soglia di 40.000 €/QALY i maggiori costi generati dal trattamento con cabozantinib sono giustificati dai migliori risultati in termini di salute e che cabozantinib si è dimostrato costo-efficace rispetto a sunitinib e pazopanib, nella prospettiva del SSN italiano.


 

 

Informativa

Lo studio è stato finanziato da IPSEN SpA. PB ed AA sono dipendenti di Certara Italy, società che ha ricevuto il finanziamento per questo studio. GP, RI e FSM sono dipendenti pubblici. Tutti gli autori hanno contribuito in eguale misura allo sviluppo delle analisi e alla stesura e revisione del manoscritto.


 

 

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