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17 Febbraio 2022

GIHTAD (2022) 15:2
ARTICOLO ORIGINALE

Valutazione del ruolo di febuxostat nella gestione del paziente con iperuricemia cronica secondo un approccio Value-Based Healthcare

Evaluation of the role of febuxostat in the management of the patient with chronich Hyperuricemia according to a Value-Based Healthcare approach

Alfonso Bellia1, Entela Xoxi2, Gianluca Vaccaro3,4, Paolo Sciattella5, Simona Santicchia6, Lucio Corsaro6, Claudio Borghi7,8, Francesco Saverio Mennini5,9

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1 Dipartimento di Medicina dei Sistemi, Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”, Via Montellier, 1 – 00133, Rome – Italy
2 Scientific advisor (freelance)
3 Methodological Advisor at Bhave, Via Giambattista Vico 1 – 00196, Rome – Italy;
4 Azienda Sanitaria Provinciale di Catania, Via Santa Maria la Grande, 5, 95124 Catania – Italy;
5 EEHTA CEIS, Facoltà di Economia, Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”, Via Della Ricerca Scientifica – 00133, Rome – Italy;
6 Advisor at Bhave, Via Giambattista Vico 1 – 00196, Rome – Italy;
7 Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Bologna, Via G. Massarenti 9 – 04138, Bologna – Italy
8 IRCCS-S. Orsola, Via G. Massarenti, 9 – 04138, Bologna – Italy;
9 Department of Accounting and Finance, Kingston University, London, UK.

Indirizzo per la corrispondenza:
Gianluca Vaccaro
Via Giambattista Vico, 1-00196, Roma
Email: gianluca.vaccaro@bhave.it


Abstract

L’iperuricemia rappresenta sul piano clinico un fattore di rischio associato a malattie croniche ad elevato impatto socio-sanitario, quali lo scompenso cardiaco e l’insufficienza renale cronica.

L’obiettivo di questo studio è fornire informazioni sull’impatto clinico, economico ed organizzativo associato all’aderenza alla terapia per l’iperuricemia cronica con un approccio Value-Based Healthcare, prendendo in considerazione le varie alternative terapeutiche disponibili nella Regione Lazio.

Lo strumento utilizzato è quello di budget impact model seguendo un approccio integrato di raccolta e analisi su una base dati ricavata da diverse fonti (revisione della letteratura scientifica, integrazione di dati longitudinali amministrativi nazionali e regionali, dati ISTAT, survey ed interviste a un gruppo ristretto di esperti) dove l’impatto è stato considerato in un’ottica di analisi controfattuale.

Dallo studio è emerso come nel Lazio l’aumento del trattamento con febuxostat nei pazienti con iperuricemia cronica in condizione di “appropriata assunzione a lungo termine della terapia” definita come un’aderenza media alla terapia superiore all’80% e una persistenza media di almeno 7,7 mesi, possa assicurare per il Lazio un risparmio farmaco-economico e di ricorso ai servizi sanitari pari a € 7.230.783 annui. Tale importo è costituito dal risparmio sui costi dei ricoveri per iperuricemia, dal risparmio sulla spesa di analisi di laboratorio e prove strumentali e dal risparmio di spesa farmaceutica regionale non appropriata di febuxostat e con un aumento marginale di spesa farmaceutica necessario per massimizzare i benefici clinici previsti dalloutcome potenziale.

L’impiego appropriato e a lungo termine di febuxostat può, dunque, condurre ad un effettivo risparmio in termini economici oltre che benefici clinici anche in ottica di prevenzione delle malattie cardio-nefro-metaboliche, grazie al raggiungimento di una quota del 90% dei pazienti in trattamento con livelli di acido urico all’interno dei valori normali.

Parole chiave: Iperuricemia, Gotta, Value-Based Healthcare, Budget Impact Analysis, Appropriatezza terapeutica, Aderenza terapeutica, Outcome Research, Analisi controfattuale, Febuxostat, Allopurinolo.


English abstract

Hyperuricemia clinically represents a risk factor associated with chronic diseases with a high socio-health impact, such as heart failure and chronic renal failure.

This study aims to provide information on the clinical, economic and organizational impact associated with adherence to therapy for chronich iperuricemia with a Value-Based Healthcare approach and taking in to consideration the various therapeutic alternatives available in Lazio Region (Italy).

The research tool that has been used is Budget Impact Model, using an integrated approach of collection and analysis on data collected from different sources (review of scientific literature, integration of national longitudinal administrative data and regional data, ISTAT data, surveys and interviews) where the impact was considered from a counterfactual point of view.

This study found how the increase in treatment with febuxostat in Lazio by the target population in conditions of “appropriate long-term in take of the therapy”, defined as an average adherence to therapy greater than 80% and an average persistence of at least 7.7 months, can guarantee pharmacoeconomics saving for Lazio Region equal to € 7,230,783 per year. This amount derives from savings on hospitalization costs for hyperuricemia, as well as on the cost of laboratory and instrumental tests and savings in the inappropriate regional pharmaceutical expenditure for febuxostat and with a relative increase in pharmaceutical expenditure which is necessary to maximize clinical benefits indicated in the potential outcome.

Therefore, febuxostat use can ensure effective savings in economic terms as well as clinical benefits also in terms of prevention of cardio-nephro-metabolic diseases thanks to the achievement of 90% of patients treated with uric acid levels within the normal values.


Introduzione

L’Organizzazione Mondiale della Salute (OMS) ha definito le malattie reumatiche come la prima causa di dolore e disabilità in Europa evidenziando come, da sole, rappresentino la metà delle patologie croniche ad alto potenziale di handicap e compromissione della qualità della vita (QoL) [1]. Le malattie reumatiche principalmente possono essere di tipo: infiammatorio (es. artriti e connettiviti), degenerativo (es. osteoporosi e artrosi) e dismetabolico, cioè legate a disturbi metabolici (es. iperuricemia, diabete, obesità).

Tra le forme dismetaboliche, l’iperuricemia consiste in un aumento dei valori di acido urico nel sangue superiore alla norma tipicamente definiti come >7 mg/dl nell’uomo e >6 mg/dl nella donna [2]. Se l’eccesso di acido urico nel sangue comporta una sua precipitazione a livello delle articolazioni e dei tessuti connettivi sotto forma di cristalli di urato, riconosciamo la patologia con il nome di gotta. I cristalli di urato possono accumularsi anche a livello renale formando, quindi, i calcoli renali. Negli ultimi anni, l’aumento dei casi diagnosticati ha registrato un riemergere di interesse per l’iperuricemia e per la gotta, così come per la sua gestione ed i suoi costi [3]. L’iperuricemia interessa circa lo 0,5% circa della popolazione, in particolare europea e del Nord America, prevalentemente di sesso maschile e in aumento all’avanzare dell’età [4]. Attingendo ai dati pubblicati in letteratura, in Italia si possono stimare oltre 5 milioni di persone affette da iperuricemia [4] con un aumento della prevalenza negli anni 2005-2009 sia della gotta (da 0,7 % nel 2005 al 0,9% nel 2009) che dell’iperuricemia (da 8,5% nel 2005 al 11,9% nel 2009 considerando valori di acido urico nel sangue superiore a>6 mg/dl) [4].

La maggior parte dei casi di iperuricemia e dei conseguenti casi di gotta potrebbero essere prevenuti modificando i principali fattori di rischio legati allo stile di vita. Le principali fonti della letteratura [5-7] ci suggeriscono che mantenere nella norma i livelli di uricemia può contribuire alla prevenzione delle malattie cardio-nefro-metaboliche, oltre alle manifestazioni gottose. Ovviamente, devono essere trattati con cura tutti gli altri fattori di rischio cardiovascolare presenti nella sindrome metabolica, sia i maggiori (sovrappeso, ipertensione arteriosa, dislipidemia nelle sue varie forme, diabete), che i minori. Alcune patologie o determinati stili di vita possono, infatti, contribuire a determinare questa condizione: diversi tumori, malattie renali, diabete mellito, psoriasi, trattamenti chemioterapici, abuso di bevande alcoliche, assunzione eccessiva di cibi ricchi in purine. I sintomi più comunemente presenti sono il prurito, il dolore con sintomatologia articolare in generale, quadri di colica renale e nei casi più gravi anomalie secondarie all’insufficienza renale. La diagnosi viene generalmente posta durante l’esecuzione di esami di laboratorio o visite mediche in caso di manifestazione dei sintomi sopra riportati.

L’iperuricemia cosiddetta asintomatica è riconosciuta quale ulteriore fattore di rischio associato allo sviluppo di malattie croniche ad elevato impatto socio-sanitario quali scompenso cardiaco, malattia cerebrovascolare, fibrillazione atriale ed insufficienza renale cronica, in questo senso un ruolo determinate riveste la diagnosi precoce [5,8]. L’iperuricemia risulta, infatti, coinvolta nella patogenesi di diversi disturbi sistemici che colpiscono il sistema cardiovascolare e renale, come ipertensione, obesità, ipercolesterolemia, aterosclerosi, sindrome metabolica, insufficienza cardiaca cronica e malattia renale cronica [9,10]. In una meta-analisi condotta nel 2011 che includeva 55.607 pazienti inizialmente normotesi, la presenza di iperuricemia aumentava il rischio di sviluppare ipertensione arteriosa nel corso degli anni [11]. Anche l’associazione tra iperuricemia e malattie cardiovascolari è documentata da alcuni studi osservazionali [12-14]. I più recenti dei quali suggeriscono anche un valore predittivo dell’iperuricemia nei confronti della fibrillazione atriale, dell’infarto del miocardio, dello stroke e dello scompenso cardiaco [15,16]. Inoltre, l’iperuricemia cronica asintomatica è risultata in grado di predire la mortalità a un anno in pazienti con scompenso cardiaco acuto [17] e mortalità e/o prognosi sfavorevole in pazienti con infarto miocardico acuto [18,19]. In ultimo, è largamente documentata in letteratura l’associazione tra iperuricemia e malattia renale cronica, con alcuni studi longitudinali che hanno dimostrato un valore predittivo indipendente attribuibile all’iperuricemia [20-22], in particolar modo per l’outcome clinico più significativo ovvero l’insufficienza renale cronica terminale [23,24].

Le comorbidità sono le principali determinanti della scelta terapeutica come della prognosi e dell’aspettativa di vita nei pazienti [3] e, anche per questo motivo, la definizione della terapia necessita di un approccio multidisciplinare [2] centrato sullo screening delle comorbidità alla diagnosi e il successivo monitoraggio.

Seguendo le indicazioni della Nota AIFA 91 [25], l’allopurinolo è il trattamento di prima scelta. La maggior parte dei pazienti trattati con allopurinolo non raggiunge i livelli sierici target di acido urico, probabilmente a causa di una percepita intollerabilità all’allopurinolo a dosi superiori a 300 mg e della necessità di tenere dosi ridotte nei pazienti con insufficienza renale [26]. In considerazione di questi elementi si registra inoltre nella pratica clinica una tendenza piuttosto diffusa a sotto-dosare l’allopurinolo, per minimizzare il rischio di eventi avversi che possono verificarsi aumentando la sua dose [27]. In pazienti con scompenso cardiaco sintomatico ad alto rischio, l’allopurinolo ha dimostrato di non essere riuscito a migliorare lo stato clinico, la capacità di esercizio, la QoL dei pazienti [28] così come risulta non aver rallentato la progressione della malattia renale cronica (in termini di riduzione della velocità di filtrazione glomerulare) in pazienti a rischio di progressione [29]. Anche in considerazione di questi rischi l’invito [30] a incrementare le informazioni e il dibattito scientifico su questo tema sviluppando, ad esempio, degli studi clinici randomizzati controllati con hard endpoint per valutare il rischio/beneficio dell’abbassamento dell’acido urico nei soggetti con iperuricemia asintomatica, in particolare come prevenzione secondaria per il rischio cardiovascolare e in pazienti con diversi gradi di malattia renale.

L’uso di febuxostat, è previsto soltanto in seconda linea e si è dimostrato efficace nel ridurre ulteriormente i livelli di acido urico e ritardare il declino della funzione renale [31-33]. Diversi studi [34,35] hanno dimostrato la non-inferiorità di febuxostat contro allopurinolo rispetto all’endpoint cardiovascolare primario e che il suo uso a lungo termine non è associato ad un aumento di mortalità o altri esiti avversi gravi rispetto all’allopurinolo. Altri studi hanno dimostrato che febuxostat (alla posologia 40mg/die) ha effetti ipouricemici più potenti dell’allopurinolo (alla posologia 200mg/die) [36], e non inferiori all’allopurinolo a posologia convenzionale (300mg/die) nella percentuale di soggetti che raggiungevano l’endpoint primario di uricemia<6,0mg/dL (45% per febuxostat vs 42% per allopurinolo), mentre la posologia 80mg/die di febuxostat è risultata superiore su questo endpoint (67% vs 42%; p<0,001)[37-40].

Relativamente ai dati di aderenza e persistenza del trattamento dei pazienti con farmaci inibenti la formazione di acido urico, i dati del rapporto OsMed del 2018 hanno messo in evidenza che la percentuale di soggetti con alta e bassa aderenza al trattamento1 è rispettivamente del 6,3% e del 57,5% [41]. In considerazione di questi dati e di quelli sulla persistenza al trattamento, ovvero il tempo mediano alla interruzione del trattamento con i farmaci inibenti la formazione di acido urico, si osserva che già a 61 giorni dall’inizio della terapia la probabilità di interrompere il trattamento è del 50%, e all’aumentare dell’età dei soggetti il tempo mediano all’interruzione del trattamento aumenta per le donne e diminuisce per gli uomini. Inoltre, soltanto il 10,4% dei nuovi utilizzatori risulta essere in trattamento ad un anno dall’inizio della terapia [41].

Nel confronto fra allopurinolo e febuxostat emerge dall’analisi delle curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier che i tassi di persistenza dell’allopurinolo erano significativamente inferiori a quelli di febuxostat [42] e con un’analisi di regressione multivariata di Cox l’uso di allopurinolo è un fattore di rischio significativo per l’interruzione del trattamento (HR = 2,01, p <0,001) [43].

I dati di un’indagine MediPragma [44] condotta nel 2016 su una coorte di 482 medici di medicina generale (MMG), attraverso la somministrazione di un questionario online, equamente distribuiti su cinque regioni (Emilia-Romagna, Liguria, Puglia, Sicilia, Toscana, Lazio), ha evidenziato che mediamente ciascun MMG ha in carico 154 pazienti con livelli di iperuricemia che richiedono un trattamento terapeutico; questo è pari all’11,6% dell’universo pazienti a loro in carico. I valori medi di inizio trattamento sono risultati all’interno dei range indicati dalle linee guida ma con una certa variabilità intra-regionale che per fenotipo di malattia e presenza di comorbidità. Il 77,5% dei pazienti sul totale del campione risulta essere in trattamento con allopurinolo e il 21,7% (28,1% per il Lazio) con febuxostat. Il 31,2% (con una variabilità regionale tra il 20 e 52%) di coloro che erano trattati con febuxostat non avevano ricevuto precedenti prescrizioni con allopurinolo e quindi non risultavano trattati in modo appropriato [25]. Inoltre, è emerso che la maggior parte dei pazienti trattati con febuxostat o allopurinolo assumeva contestualmente molti altri farmaci per diverse patologie croniche.

Come noto, la non-aderenza esercita una triplice influenza sui costi sanitari, sia come conseguenza del costo di una prescrizione non efficace, sia in relazione all’aumento del numero di accessi ospedalieri e spese per analisi di laboratorio e indagini strumentali [45]. In tema di controlli l’analisi dei dati dall’indagine Medipragma, ha mostrato che il primo controllo (clinico e di laboratorio) avviene in media 2,9 mesi dopo avere iniziato il trattamento, mentre il successivo varia tra 3,6 e 7,7 mesi dopo il primo, a seconda che i livelli di uricemia si fossero già normalizzati o meno.

Dalla survey è emerso, inoltre, che la durata media di trattamento con febuxostat è di 6,13 mesi, superiore a quella di allopurinolo che è di 5,7 mesi, suggerendo una maggiore aderenza al trattamento con febuxostat. Questa differenza potrebbe essere determinata da aspetti quali la possibilità di mono-somministrazione giornaliera, la maggiore efficacia ipouricemizzante e la maggiore maneggevolezza in termini di interazioni farmacologiche o in situazioni cliniche particolari quali l’insufficienza renale o epatica. La scelta e il tempo di inizio della terapia ipouricemizzante, come la durata del trattamento, sono un argomento ancora controverso e le raccomandazioni sono basate principalmente sul parere degli esperti.

Da queste premesse, emerge la necessità di fornire una visione d’insieme dell’impatto economico ed organizzativo della gestione dell’iperuricemia, anche rilevando, sulla base della valutazione della letteratura considerata, l’assenza di studi specifici su questo tema riferiti al contesto italiano.

L’obiettivo di questo studio è perciò quello di fornire informazioni sull’impatto clinico, economico ed organizzativo associato all’aderenza alla terapia per l’iperuricemia cronica con un approccio Value-Based Healthcare (VBH). Nello specifico, usando lo strumento del budget impact model (BIM) e concentrando le attenzioni analitiche sul contesto della Regione Lazio e prendendo in considerazione le varie alternative terapeutiche disponibili.


Metodi

Questo studio procede all’interno di quel processo di indagine che viene definito Getting Higher Value Healthcare Analysis [46,47] e che consiste nella valutazione delle terapie sulla base della costruzione multidisciplinare e in una prospettiva multidimensionale dello stesso concetto di “valore”.

In questo senso per la raccolta, la sintesi e la validazione delle informazioni e del modello di analisi, seguendo un’ottica VBH, è stato coinvolto un gruppo ristretto e multidisciplinare di stakeholder operativi costituito da esperti nazionali (medici internisti ed esperti di malattie metaboliche, farmaco-economisti, farmacologi, metodologi) e un gruppo multi-stakeholder costituito da esperti della Regione Lazio (tra medici, farmaco-economisti, farmacologi, farmacisti ospedalieri, esperti di organizzazione e politiche sanitarie). Sempre in una prospettiva multidimensionale sono state integrate diverse fonti di analisi seguendo una logica evidence-based per la sintesi delle informazioni scientifiche (revisione della letteratura scientifica, integrazione di dati longitudinali amministrativi nazionali e regionali, dati ISTAT e studi osservazionali). Per la realizzazione delle stime di prevalenza, trattamento e di costo associati ai pazienti con iperuricemia esposti a farmaci che inducono la riduzione dei livelli di urato è stato costruito un BIM in formato Excel tramite il quale è stato possibile ricostruire il percorso terapeutico integrando con le stime del numero di pazienti ospedalizzati con diagnosi di iperuricemia cronica, il volume di ricoveri effettuati e la relativa spesa a carico del SSN comparando analiticamente le varie alternative terapeutiche disponibili nella Regione Lazio per l’iperuricemia.

Per la realizzazione del BIM sono state usate le linee guida suggerite dall’International Society of Pharmacoeconomics and Outcome Research (ISPOR) [48,49] e in particolare:

a) la stima e valutazione del grado di sostituzione/alternativa della terapia o tecnologia prevista;

b) la valutazione dell’impatto sociale ed economico conseguenti al trattamento;

c) identificazione della popolazione potenziale di pazienti;

d) il riferimento a dati locali;

e) un’analisi in grado di definire delle stime e una serie di risultati con intervalli di variabilità sulla base di diversi scenari per stimare realisticamente l’impatto economico dell’intervento.

Dal punto di vista analitico l’impatto è stato considerato in un’ottica di analisi controfattuale [50,51], quindi l’effetto è valutato come differenza fra ciò che si osserva relativamente ad una variabile di interesse in occasione di un intervento (o di una condizione del sistema) e ciò che si potrebbe presentare nell’ipotesi che quell’intervento non sia previsto.

I valori di riferimento dell’effetto sono considerati come valori medi di impatto sulla spesa sanitaria considerando la popolazione target.

Il confronto fra la condizione controfattuale con quella empirica è stato ricavato considerando la spesa netta regionale del Lazio per i pazienti in trattamento con febuxostat, distinguendo tra:

• la spesa farmaceutica a favore di terapie appropriate o non appropriate per la prima linea;

• i dati pubblici IQVIA/IMS 2018 del Lazio [55];

• i dati amministrativi;

• una stima della media dei mesi effettivi di trattamento annuo per paziente;

• il livello di aderenza medio dopo 61 giorni come riportato dai dati OsMed [41].

Tali sorgenti dati hanno definito le condizioni per la valutazione degli effetti sui risultati osservabili/fattuali in termini di stima dei costi di ospedalizzazione e ricovero dall’analisi delle serie storiche con periodo di osservazione di 5 anni (2014-2018) del data-base nazionale SDO (flusso delle Schede di Dimissione Ospedaliera) per quantificare appunto la rilevanza e l’impatto dell’iperuricemia sul SSN [52].

Per l’estrapolazione dei dati delle SDO e l’analisi dei ricoveri l’identificazione della popolazione è avvenuta selezionando tutti i ricoveri acuti in regime ordinario o diurno con diagnosi principale o secondaria di artropatia gottosa (ICD9CM 274.0), nefropatia gottosa (ICD9CM 274.1), gotta con altre manifestazioni specificate (ICD9CM 274.8), altre manifestazioni gottose (ICD9CM 274.9) e data di dimissione compresa tra il 1° gennaio 2014 e il 31 dicembre 2018. Il valore teorico dei ricoveri selezionati è stato calcolato sulla base delle tariffe DRG nazionali (Decreto del Ministero della Salute 18 ottobre 2012). I risultati sono stati stratificati per anno di dimissione e Regione di ricovero.

Al fine di definire e valutare l’impatto economico della gestione dell’iperuricemia nel Lazio, sono stati analizzati in primo luogo i dati di letteratura [4,53] per ricavare la prevalenza di iperuricemia e gotta negli adulti, a livello nazionale e nel Lazio. I valori di prevalenza medi di gotta e iperuricemia nel periodo 2005-2009 [4] sono stati usati facendo riferimento ai dati ISTAT [54] per calcolare la popolazione potenziale di persone con iperuricemia e gotta in Italia e nel Lazio negli anni 2014-2018.

La quota di pazienti trattati in Italia e nel Lazio con allopurinolo e febuxostat è ricavata dall’indagine MediPragma condotta nel 2016 su una coorte di 482 MMG sul tema dell’iperuricemia [44].

Il numero assoluto di pazienti con livelli alterati di acido urico in trattamento con farmaci ipouricemizzanti in Italia e nel Lazio è stato ricavato considerando la quota percentuale di pazienti in trattamento con farmaci ipouricemizzanti, sul totale dei pazienti con iperuricemia ricavato sia per l’Italia che per il Lazio dall’indagine Medipragma [44], valore riscontrato anche in letteratura [4,53] e congruente con il numero di pazienti in trattamento ricavabile mettendo in rapporto la spesa farmaceutica totale del 2018 del Lazio dedicata all’ allopurinolo e a febuxostat [55] e il valore di spesa medio per assistito per i due trattamenti [55].

Considerando i pazienti in trattamento nel Lazio con febuxostat, i dati pubblici IQVIA/IMS 2018 del Lazio [55] e i dati amministrativi che indicano una spesa netta regionale del Lazio e una spesa media annuale per assistito per febuxostat e allopurinolo [55] e considerando i dosaggi indicati nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, è stato possibile stimare la media di mesi di trattamento annuo per paziente, corrispondente e congruente con il valore di probabilità di interrompere la terapia del 50% dopo 61 giorni dall’inizio della terapia come riportato dai dati OsMed [41] e come indicato in letteratura [30].

Al fine di una valutazione dell’appropriatezza terapeutica nei trattamenti per la gestione dei pazienti con iperuricemia sono stati proposti indicatori di aderenza e persistenza alla terapia [56], oltre alle indicazioni specificate nella nota AIFA 91 [25]. Nello specifico è stato considerato come indicatore proxy del livello ottimale di persistenza alla terapia la differenza temporale sul controllo di follow-up a seconda che i livelli di uricemia nel paziente siano o meno normalizzati così come rilevato nell’indagine Medipragma [44].

L’outcome potenziale sul quale si sono costruite le analisi farmaco-economiche di confronto rispetto agli outcome fattuali è il raggiungimento di una quota del 90% dei pazienti in trattamento che mantengono livelli normali di uricemia (livello aggregato).

Sul piano analitico sono state considerate due condizioni che dovevano essere co-presenti per assicurare l’outcome potenziale e che sono state inserite come premesse del modello di farmaco-economia: l’aderenza alla terapia superiore all’80% e, appunto, una persistenza di almeno 7,7 mesi [44].

L’identificazione dell’outcome potenziale è stato determinante per valutare gli effetti netti (sulla spesa sanitaria) nel modello controfattuale di BI, mettendolo a confronto con la condizione osservabile di mancato raggiungimento del­l’outcome in particolare inteso come mancato risultato per:

a) non appropriatezza terapeutica (come da indicazioni della Nota AIFA 91) e/o;

b) non adeguata aderenza alla terapia (quindi, <80%) e/o;

c) non sufficiente persistenza (almeno 7,7 mesi).

È stato possibile così costruire uno scenario controfattuale in modo da valutare gli effetti netti sui costi farmaceutici e sanitari che prende in considerazione due differenti situazioni alternative: 1) l’attuale aderenza e persistenza alla terapia; 2) una migliore aderenza alla terapia (>all’80%) raggiungendo un periodo medio di persistenza al trattamento di almeno 7,7 mesi. Durante questo periodo di tempo il 90% dei pazienti in trattamento presenti livelli di acido urico nella norma che in termini di carico per il SSN corrisponde ad una riduzione proporzionale di ricoveri sulla base dei dati delle SDO [52] ed un minor rischio di ospedalizzazione e accompagnato da un minor ricorso alle analisi di laboratorio e prove strumentali [58].

La spesa farmaceutica legata al trattamento non appropriato di febuxostat ha considerato l’uso di febuxostat previsto soltanto in seconda linea [25] ed è calcolata moltiplicando la spesa media annuale per assistito per febuxostat nel Lazio [55] per il numero pazienti in prima linea con febuxostat ricavato dalla survey MediPragma [41]. Tale spesa non appropriata è congruente con la stessa quota della spesa farmaceutica totale del Lazio per febuxostat [55].


Risultati

Facendo riferimento ai dati di prevalenza di iperuricemia e gotta presenti in letteratura [4, 53] e alla luce dei dati ISTAT [54] sulla popolazione residente in Italia e nel Lazio è possibile calcolare la popolazione potenziale di persone con iperuricemia e gotta in Italia e nel Lazio negli anni 2014-2018 (Tabella 1) in particolare si può stimare una popolazione di pazienti affetti da iperuricemia nel 2018 di 5.082.956 in Italia e di 489.697 nel Lazio mentre di 392.179 di pazienti con gotta in Italia nel 2018 e di 37.789 solo nel Lazio (Figura 1).

Tabella 1. Popolazione stimata con iperuricemia e gotta in Italia e nel Lazio negli anni 2014-2018

Popolazione >18 stimata con iperuricaemia (acido urico sierico >6 mg/dl) per 1000 abitanti (valori medi*)
2014 2015 2016 2017 2018 2019
Italia 5.084.690 5.086.278 5.081.891 5.082.500 5.080.956 5.082.358
Lazio 483.416 485.374 487.169 488.852 489.697 490.715
Popolazione stimata con Gotta per 1000 abitanti (valori medi** 2005-2009)
Italia 392.468 392.590 392.251 392.299 392.179 392.287
Lazio 37.313 37.464 37.603 37.733 37.798 37.876

* Valori medi su dati di prevalente di iperuricemia anni 2005-2009
** Valori medi su dati di prevalente di gotta anni 2005-2009

Figura 1. Popolazione con iperuricemia – gotta in Italia e nel Lazio nel 2018

Lo studio, ricavato dalle analisi su dati storici delle SDO, evidenzia che i ricoveri per iperuricemia in Italia sono scesi dai 5.574 del 2014 ai 4.944 nel 2018 (-11,3% rispetto al 2014), mentre i ricoveri nel Lazio sono passati dai 420 del 2014 ai 362 del 2018 (-13,8% rispetto al 2014) (Figura 2) con una prevalenza dei ricoveri in Italia nel 2018 per questa patologia rispetto alla popolazione generale pari allo 0,01% e nel caso della Regione considerata di 0,0076%, (Figura 3).

Figura 2. Trend ricoveri con diagnosi di iperuricemia in Italia e nel Lazio dal 2014 al 2018

Figura 3. Ricoveri/Prevalenza ricovero per iperuricemia in Italia e nel Lazio nel 2018

Sempre considerando l’analisi delle SDO [52],è possibile rilevare che nel 2018 il valore teorico dei ricoveri con diagnosi di iperuricemia a carico del SSN è stato pari a € 17.713.000, corrispondente a circa € 3.600 per soggetto ospedalizzato. Nel Lazio il valore dei ricoveri è risultato essere di € 1.223.000, pari a € 3.378 per soggetto.

Il numero assoluto di pazienti con livelli alterati di acido urico in trattamento con farmaci ipouricemizzanti in Italia e nel Lazio sono rispettivamente 1.016.191 in Italia di cui 97.939 nel Lazio, numero pazienti che corrisponde al 20% del totale pazienti con iperuricemia.

La proporzione dei pazienti trattati in Italia con l’allopurinolo è 77,5% contro il 21,7% con febuxostat, mentre nel Lazio è il 71,2% con allopurinolo e il 28, 1% con febuxostat e quindi a livello nazionale 787.548 pazienti con allopurinolo e 228.643 con febuxostat mentre 69.732 sono i pazienti trattati con allopurinolo nel Lazio contro 28.207 in trattamento con febuxostat.

Considerando i pazienti in trattamento nel Lazio con febuxostat, si può stimare una media di 6,2 mesi di trattamento annuo per paziente.

Per colmare il periodo mancante fra il valore medio effettivo di permanenza in terapia annuo con febuxostat appena espresso e quello minimo necessario per massimizzare i benefici clinici, grazie ad un’aderenza alla terapia superiore all’80% e una persistenza di almeno 7,7 mesi (valore ricavabile dai diversi tempi di follow-up a seconda che i livelli di uricemia nel paziente siano o meno normalizzati così come rilevato nell’indagine Medipragma [44]), è possibile stimare – considerando la spesa annua media regionale ricavata dai dati amministrativi [55,57] – una spesa farmaceutica annua per il Lazio aggiuntiva pari a €1.413.007.

Sempre in tema di spesa farmaceutica regionale e in particolare di appropriatezza prescrittiva è possibile rilevare nel Lazio €1.128.280 annui erogati per trattamenti non appropriati di febuxostat (calcolato moltiplicando la spesa media annuale per assistito per febuxostat nel Lazio [55] per il 20% dei pazienti in trattamento con febuxostat nel Lazio che sono in prima linea [44]), cifra che deve essere detratta in termini di spesa farmaceutica a favore di terapie appropriate per la prima linea.

Nel raggiungere l’outcome potenziale si rileva quindi una riduzione dei costi dei ricoveri per iperuricemia nel Lazio grazie all’aumento del trattamento con febuxostat in condizione di appropriatezza terapeutica che è pari a € 342.440, un risparmio sulla spesa di analisi di laboratorio e prove strumentali sulla base del tariffario regionale del Lazio di € 7.173.070 [58] e un risparmio sulla spesa farmaceutica non appropriata di febuxostat [25] di € 1.128.280. Sottraendo a questi risparmi (tot € 8.643.790) la spesa farmaceutica per colmare il periodo mancante fra il periodo medio effettivo di permanenza in terapia annuo con febuxostat e quello minimo necessario per massimizzare i benefici clinici, come visto di € 1.413.007, si otterrebbe un risparmio per il Lazio pari a €7.230.783 annui.


Discussione

Affrontare gli aspetti relativi all’iperuricemia, significa individuare obiettivi centrati sulla prevenzione, sulla diagnosi precoce, sulla gestione della patologia e delle complicanze, nonché sul miglioramento dell’assistenza, al fine di ridurre il peso dell’iperuricemia migliorando la qualità di vita delle persone affette e riducendo i costi per il SSN [9,10].

Come evidenziato, iperuricemia e gotta possono tradursi, infatti, in crescenti livelli di disabilità che compromettono in modo significativo la qualità della vita e la funzione fisica legate alla salute. In questo contesto, l’aderenza al trattamento riveste un ruolo chiave per un intervento terapeutico di successo, come nella gran parte delle patologie croniche. Il trattamento dell’iperuricemia cronica, al di fuori dell’evento acuto (l’attacco di gotta), richiede specifiche terapie anti-infiammatorie ed è basato essenzialmente sulla riduzione della sua produzione endogena attraverso farmaci inibitori dell’enzima xantina ossidasi (allopurinolo e febuxostat) [59,60]. Tali farmaci sono gravati da un elevato tasso di interruzione del trattamento [61,62].

Diversi studi osservazionali hanno evidenziato in maniera consistente che il 46-90% dei pazienti con iperuricemia non aderisce pienamente al trattamento [63]. Secondo due diversi studi di registro, un paziente su due con iperuricemia interrompe la sua terapia entro il primo anno di trattamento, e addirittura tre su quattro entro il secondo anno [64,65]. Le principali motivazioni per la non-aderenza alla terapia per l’iperuricemia si riferiscono all’incertezza sull’efficacia a lungo termine, la paura di reazioni avverse/effetti collaterali e il carico di terapie concomitanti che spesso gravano su questi pazienti [66,67]. L’interruzione del trattamento ha importanti ricadute sulla patologia, specialmente nei casi in cui l’iperuricemia si manifestava sottoforma di artrite gottosa o urolitiasi [68]; tuttavia, anche nel caso dell’iperuricemia asintomatica, l’interruzione seppur temporanea del trattamento per via della non-aderenza può comprometterne l’efficacia e mantenere elevato il rischio di complicanze cardio-renali a lungo termine determinate dagli elevati livelli di acido urico nel sangue.

L’identificazione e la correlazione appropriata di questi fattori possono assicurare una migliore gestione del paziente e una ottimizzazione della terapia in termini di aderenza al trattamento portando a dei benefici sia clinici che economici [69]. Per questo risulta importante valutare le implicazioni dell’aderenza al percorso di cura e alla terapia farmacologica. Proprio su questi aspetti si possono specificare una serie di misure che dovrebbero essere costantemente monitorate a livello di popolazione per poter garantire una governance value-based dell’iperuricemia (Tabella 2).

Tabella 2. Elenco possibili outcome da misurare per una governance value-based dell’iperuricemia

Miglioramento appropriatezza terapeutica

Miglioramento aderenza terapeutica

Riduzione episodi di gotta

Riduzione tasso di ricoveri e ospedalizzazioni

Miglioramento della qualità della vita

Miglioramento dei risultati per gruppi specifici di pazienti

Proprio in relazione al tema dell’aderenze, infatti, è da considerare il tema del Burden dell’iperuricemia cronica che in questo lavoro è stato sviluppato sulla base delle analisi delle SDO. L’analisi dei flussi di dimissioni ospedaliere ha permesso di rilevare che nel quinquennio 2014-2018 sono stati effettuati in Italia una media di 5.200 ricoveri l’anno, corrispondenti a circa 4.900 soggetti, con diagnosi principale o secondaria di iperuricemia [52] e un impatto economico che sicuramente non è trascurabile considerando una spesa annua media del periodo a carico del SSN per i ricoveri con iperuricemia pari a € 18,6 milioni di euro [52] corrispondente a circa € 3.600 per ricovero e € 3.800 per soggetto (Tabella 3 e Figura 4) e su una popolazione di pazienti affetti da iperuricemia nel 2018 che si può stimare di 5.082.956 in Italia e di 489.697 nel Lazio.

Tabella 3. Valore teorico dei ricoveri con diagnosi di iperuricemia per regione di ricovero e anno. Valori in migliaia di €

Regione di ricovero 2014 2015 2016 2017 2018
ITALIA 19.763 € 19.445 € 18.480 € 17.929 € 17.713 €
Piemonte 1.700 € 1.757 € 1.451 € 1.249 € 1.449 €
Valle d’Aosta 50 € 102 € 72 € 63 € 101 €
Lombardia 3.010 € 2.706 € 2.673 € 2.572 € 2.555 €
P.A. Bolzano 248 € 431 € 341 € 427 € 318 €
P.A. Trento 200 € 171 € 194 € 165 € 155 €
Veneto 1.601 € 1.628 € 1.541 € 1.788 € 1.992 €
F.V. Giulia 957 € 824 € 920 € 837 € 753 €
Liguria 973 € 733 € 813 € 843 € 468 €
E. Romagna 1.749 € 1.698 € 1.492 € 1.479 € 1.502 €
Toscana 1.078 € 1.366 € 1.213 € 1.354 € 1.071 €
Umbria 615 € 593 € 739 € 416 € 434 €
Marche 588 € 467 € 380 € 739 € 562 €
Lazio 1.568 € 1.250 € 1.484 € 1.318 € 1.223 €
Abruzzo 694 € 679 € 657 € 491 € 558 €
Molise 194 € 178 € 214 € 178 € 231 €
Campania 755 € 1.025 € 1.012 € 939 € 987 €
Puglia 885 € 852 € 647 € 789 € 661 €
Basilicata 280 € 296 € 271 € 213 € 188 €
Calabria 386 € 432 € 427 € 448 € 557 €
Sicilia 720 € 667 € 589 € 627 € 486 €
Sardegna 1.512 € 1.592 € 1.350 € 994 € 1.463 €

Figura 4 – Valore teorico medio dei ricoveri con diagnosi di iperuricemia per ricovero e per soggetto

È interessante notare come l’incidenza del ricovero in ospedale connessa a malattie renali e ad eventi cardiovascolari aumenti progressivamente all’aumentare dei livelli di acido urico [70]. Per questo motivo è importante porre l’attenzione sul controllo dei livelli di acido urico come metodo di prevenzione dell’ospedalizzazione e riduzione dei costi a carico del SSN/ SSR [65]. Il rischio di ricovero in ospedale correlato all’iperuricemia (come in questo lavoro rilevato nelle analisi delle SDO) e per complicanze renali e cardiovascolari è il fattore determinante più importante di tale spesa, mentre i costi dei farmaci coprono solo una parte limitata [71]. Nel caso del Lazio, ad esempio, si è visto che la spesa farmaceutica regionale per l’iperuricemia (allopurinolo e febuxostat) varia per paziente tra i €10 e €200 [55]. A questi costi diretti vanno però aggiunti quelli indiretti, come la perdita di ore lavorative e quindi di produttività, alla necessità di fruire di assistenza sociale e il notevole impatto che l’iperuricemia cronica e le sue complicanze ha sulla qualità di vita della persona stessa e, spesso, su quella dei suoi familiari.

Da queste stime si comprende quanto sia importante dedicare una valutazione multidisciplinare alla gestione del paziente con iperuricemia, al fine di migliorarne il processo clinico-assistenziale.

Su queste basi e in considerazione dell’approccio VBH seguito, un’attenzione particolare è da riservare al concetto di “valore” e di “appropriatezza”. Il termine “valore” in sanità, declinato per la prima volta da Michael Porter ed Elizabeth Teisberg [72], abbraccia i concetti di misurazione continua degli esiti di salute e dei costi sostenuti ma supporta anche il modo in cui le risorse sono distribuite alla popolazione (valore allocativo), l’appropriatezza del loro utilizzo per specifici bisogni di salute (valore tecnico) nonché, l’allineamento tra risultati in termini di salute e le aspettative del paziente (valore personale). Considerando il “valore tecnico” appare necessario legare il concetto di “valore” con quello di “appropriatezza” di un intervento terapeutico è cioè quella valutazione che rileva la distanza fra una specifica situazione d’uso e in generale le indicazioni terapeutiche d’uso (dose, durata, etc.) per le quali è dimostrata l’efficacia. Senza dimenticare il concetto di Valore economico che è strettamente legato all’utilità marginale che deriva dall’utilizzo di un bene o servizio. L’appropriatezza in questo caso viene definita appunto “prescrittiva” ed è generalmente misurabile mediante analisi della variabilità prescrittiva e/o dell’aderenza delle modalità prescrittive con standard predefiniti.

Tuttavia si deve rilevare che se la variabilità prescrittiva può incidere sui diversi livelli di “vicinanza” agli standard previsti mostrando “potenziali problemi di appropriatezza”, una maggiore “omogeneità” delle prescrizioni non sono di per sé sinonimo di “qualità prescrittiva” né di “appropriatezza”. In questo senso è possibile affiancare al concetto di appropriatezza prescrittiva quello di “appropriatezza clinica” e “appropriatezza amministrativa o organizzativa”, intendendo nel primo caso quella misura per cui un particolare intervento è sia efficace che sicuro per la persona che lo riceve; nel secondo quella misura che rileva una dimensione legata all’erogazione delle prestazioni sanitarie secondo il criterio dell’efficienza, ossia utilizzando e valutando al meglio le risorse disponibili, rispetto al caso clinico da trattare. Proprio per questa multidimensionalità del concetto di “appropriatezza” nei documenti legislativi e di programmazione risulta particolarmente complesso rintracciare una chiara definizione di “appropriatezza delle cure” che ne identifichi le specificità rispetto ad altri concetti collegati, quali l’efficacia e l’efficienza.

Nello specifico di questo lavoro la definizione operativizzata di “appropriatezza” discende dalla definizione del Glossario a cura del Ministero della Salute [73] e cioè: “l’appropriatezza definisce un intervento sanitario (preventivo, diagnostico, terapeutico, riabilitativo) correlato al bisogno del paziente (o della collettività), fornito nei modi e nei tempi adeguati, sulla base di standard riconosciuti, con un bilancio positivo tra benefici, rischi e costi”.

I limiti di questo lavoro sono legati alla mancanza effettiva di dati di real-world sul tema. Ancora, considerando i dati su ricoveri e ospedalizzazioni ricavarti dalle SDO è bene osservare che fanno riferimento solo ai pazienti con iperuricemia e gotta in prima o seconda diagnosi escludendo quindi tutti quei casi di ricoveri di pazienti che pur soffrendo di iperuricemia non sono stati registrati né con diagnosi principale di iperuricemia, ad esempio perché tale condizione non ha rappresentato la causa di maggior consumo di risorse durante l’episodio di ricovero, né come diagnosi concomitante ad esempio perché non riconosciuta come associata alle ragioni dell’ammissione o a eventi occorsi durante il ricovero. Dall’analisi delle SDO si evince quindi una sottostima significativa2[74] del numero di ricoveri effettivi di pazienti con iperuricemia. In questo senso il valore di risparmio farmaco-economico identificato nello studio appare sottostimato in considerazione del fatto che i dati dei ricoveri ospedalieri per iperuricemia considerati nello studio non contemplano, ad esempio, i ricoveri dei pazienti con scompenso cardiaco o insufficienza renale, patologie ad elevato impatto socio-sanitario e, come visto, fortemente associate all’iperuricemia. Inoltre i valori di prevalenza usati facendo riferimento al periodo 2005-2009 [4] probabilmente risultano minori rispetto a quelli effettivi per gli anni 2014-2018. Infine non sono stati considerati i costi “organizzativi” ” per promuovere l’aderenza alla terapia. Tali carenze però non hanno impedito, attraverso l’inclusione dei dati disponibili in letteratura, degli studi clinici registrativi e delle informazioni rilevate dalla survey Medipragma, di ottenere quel dettaglio analitico di informazioni necessario per l’estrapolazione dei risultati sull’impatto, poi validati e confermati dai due gruppi operativi e multi-stakeholder. I limiti comunque mostrano la necessità di incrementare le informazioni e il dibattito scientifico su questo tema sul piano epidemiologico e farmaco-economico.


Conclusioni

L’iperuricemia, anche nella sua forma asintomatica, viene sempre più riconosciuta sul piano clinico come fattore di rischio associato a malattie croniche ad elevato impatto socio-sanitario, quali lo scompenso cardiaco e l’insufficienza renale cronica. L’aumento dei casi diagnosticati di iperuricemia asintomatica e gotta ha registrato un riemergere di interesse per questa patologia, così come per la sua gestione ed i suoi costi quali argomenti centrali per le amministrazioni pubbliche. Utilizzando lo strumento del BIM che ha preso in considerazione le varie alternative terapeutiche disponibili nella Regione Lazio e attraverso l’elaborazione di uno scenario controfattuale, questo studio ha permesso di valutare gli effetti netti sui costi farmaceutici e sanitari nella circostanza di pazienti affetti da iperuricemia trattati con febuxostat. Il confronto fra la condizione controfattuale di BI e quella empirica ha tenuto conto della spesa netta regionale del Lazio per i pazienti in trattamento con febuxostat considerando la spesa farmaceutica a favore di terapie appropriate o non appropriate per la prima linea, la stima della media dei mesi effettivi di trattamento annuo per paziente e il livello di aderenza medio dopo 61 giorni di trattamento e il risparmio in termini di costi sui ricoveri e sulle spese di analisi di laboratorio e prove strumentali. L’analisi di budget impact ha dunque permesso di rilevare come nel Lazio l’aumento del trattamento con febuxostat in condizione di “appropriata assunzione a lungo termine della terapia” grazie ad un’aderenza alla terapia superiore all’80% e una persistenza di almeno 7,7 mesi, possa assicurare un effettivo risparmio in termini economici pari a € 7.230.783, oltre che benefici clinici anche in ottica di prevenzione delle malattie cardio-nefro-metaboliche, grazie al raggiungimento di una quota del 90% dei pazienti in trattamento con livelli di acido urico all’interno dei valori normali.


Conflitto di interesse

Gli autori dichiarano di non avere conflitti d’interesse.

Finanziamento

Il presente lavoro è stato realizzato con il contributo non condizionante di Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.r.l.


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1 La bassa aderenza al trattamento è definita, in questo contesto, come copertura terapeutica inferiore al 40% del periodo di osservazione mentre l’alta aderenza è definita come copertura terapeutica maggiore o uguale all’80% nel periodo di osservazione.

2 Considerando anche solo i dati di incidenza dell’iperuricemia in pazienti con scompenso cardiaco o insufficienza renale cronica e i dati di ricovero per queste patologie è possibili immaginare che i dati effettivi di ricoveri ospedalieri per questa patologia siano almeno di 3 volte superiori a quelli indicati nello studio. Sull’argomento da considerare ad esempio lo studio citato nel testo nel quale in pazienti con livello di acido urico > 7,2 mg / dl avevano un rischio aumentato di quasi 1,8 volte sia di morte per tutte le cause che di morte cardiovascolare e un rischio aumentato di quasi 1,5 volte di ospedalizzazione cardiovascolare e dell’endpoint composito rispetto a quelli con acido urico di <5,7 mg / dl. Oltre l’acido urico sierico ≥ 7 mg / dl, il rischio di esiti è aumentato in modo netto e lineare. L’associazione significativa tra i livelli sierici elevati di acido urico e gli esiti avversi persisteva dopo aggiustamento per molteplici fattori di rischio cardiovascolare stabiliti, eziologia dello scompenso cardiaco, frazione di eiezione ventricolare sinistra, uso di farmaci e altri potenziali fattori di confondimento, con un rapporto di rischio aggiustato di 1,37 (IC 95% 1,22- 1,55) per morte per tutte le cause, 1,48 (1,29-1,69) per morte cardiovascolare, 1,19 (1,09-1,30) per ospedalizzazione cardiovascolare.

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