12 Luglio 2022

GIHTAD (2022) 15:4

Rapporto di Health Technology Assessment sulla pompa cardiaca Impella 5.0 a confronto con differenti dispositivi meccanici di supporto circolatorio nel trattamento dello Shock cardiogeno refrattario

HTA Report: Evaluation of the axillary Impella 5.0 and comparison with different mechanical circulatory support devices to treat refractory cardiogenic shock

Giovanni Gaetti¹, Eleonora Bossi¹, Silvia Colucci¹, Dario La Fauci², Luca Diamanti², Davide Alessio², Claudia Marini^3,4, Letizia Bertoldi^3,5, Federico Pappalardo^3,6, Alberto Ambrosio⁷, Alberto Zangrillo⁸, Anna Odone^2,9

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Abstract

Introduzione: Impella 5.0 è una pompa microassiale intravascolare impiantabile in casi selezionati di shock cardiogeno refrattario ai trattamenti convenzionali. L’interesse da parte degli specialisti dell’IRCCS Ospedale San Raffaele (OSR) e l’input di Regione Lombardia all’implementazione di Health Technology Assessment hanno spinto la Commissione HTA aziendale ad eseguire un full-report HTA ponendo a confronto Impella 5.0 con altri supporti circolatori meccanici (SCM) basandosi sull’EUnetHTA Core Model 3.0: problema di salute (D1), descrizione della tecnologia (D2), sicurezza (D3), efficacia clinica (D4), costo e valutazione economica (D5), implicazioni etiche (D6) e aspetti organizzativi (D7), sociali (D8) e legali (D9).

Metodi: Sono state utilizzate le seguenti fonti di dati: dati clinici originali di OSR; revisione narrativa e sistematica della letteratura; dati economici originali e dati derivati da questionari semi-strutturati.

Risultati: Dopo aver esaminato oltre 340 studi scientifici, sono ancora deboli le evidenze per dimostrare la superiorità di Impella 5.0 rispetto agli altri SCM, rilevando altresì un impatto positivo sui risultati di sicurezza ed efficacia, confermando quanto riscontrato dai dati originali di OSR su 22 pazienti. Dallo studio condotto emerge una riduzione dei costi rispetto ai comparator, principalmente per una riduzione dell’ospedalizzazione; tuttavia, il rimborso del Servizio Sanitario Nazionale è sottodimensionato. Le dimensioni qualitative D6-D9 hanno dato risultati simili tra le tecnologie in esame, con una lieve superiorità di Impella 5.0 negli aspetti organizzativi ed etici.

Conclusioni: Si raccomanda la necessità di ulteriori ricerche per approfondire i molteplici outcomes di sicurezza ed efficacia, auspicando una maggiore accessibilità al suo utilizzo.

Parole chiave: Health Technology Assessment, EUnetHTA, Impella, Revisione Sistematica

English abstract

Introduction: In the current report an assessment of the medical device Impella 5.0 (Abiomed Inc., Danvers, Massachusetts) applying the EUnetHTA CoreModel 3.0 is performed. Impella 5.0 is an intravascular microaxial blood pump, used in cardiogenic shock not responsive to conventional treatments. We compare it to other Mechanical Circulatory Supports (MCSs) under the following dimensions: Health problem and current use of technology (D1), Description and technical characteristics (D2), Safety (D3), Clinical effectiveness (D4), Cost and economic evaluation (D5), Organizational aspects (D6), Ethical analysis (D7), Patient and social aspects (D8), Legal aspects (D9).

Methods: For each dimension, economic and clinical original data of the San Raffaele Hospital, secondary data derived from narrative and systematic reviews of the literature, original data derived from validated and ad hoc developed questionnaire were used.

Results: After reviewing over 340 scientific reports and trials and after extracting comparative quantitative data, we detected a paucity of evidence showing a slight superiority of Impella 5.0, despite the positive impact on safety and effectiveness outcomes. Our cost analysis suggest that its use is associated with decreased costs, related to shorter hospitalization of patients. However, in Italy it does not have a specific Diagnosis Related Group (DRG) and the National Health Service (NHS) reimbursement is underestimated.

Conclusion: We recommend that further research is needed, the access should ideally be broadened, and health services delivery should guarantee the sustainability within the NHS.

Keywords: Health Technology Assessment, EUnetHTA, Hospital-based HTA, Impella, Systematic Review

Introduzione

L’IRCCS Ospedale San Raffaele (OSR) è uno dei principali Istituti clinici e di ricerca scientifica sul territorio nazionale, con un’importante area ad attività cardiologica, che annovera, tra le altre, le Unità Operative di Emodinamica, Terapia Intensiva Cardiologica e Terapia Intensiva Cardiochirurgica.

La Delibera di Regione Lombardia N°XI/1046 del 17.12.2018, che definiva le Regole di Esercizio per l’anno 2019 [1], prevedeva che tutte le Aziende sanitarie pubbliche e private accreditate realizzassero un breve report di Health Technology Assessment (HTA), definito “Alert HTA”, su un dispositivo di interesse per l’azienda stessa, fornendo altresì nel sub-allegato 6 della delibera stessa una base metodologica ed un template per la redazione del report. [2]

I medici specialisti dell’Unità di Terapia Intensiva Cardiologica di OSR, sulla base di incoraggianti risultati ottenuti in uno studio osservazionale con l’utilizzo di Impella 5.0 utilizzato nello Shock Cardiogeno (SC), hanno proposto alla Commissione HTA, attraverso la Direzione Sanitaria Aziendale, lo svolgimento di una valutazione multidimensionale su tale dispositivo. [2] Su nomina dell’Amministratore Delegato, è stato formalmente istituito un Gruppo di Lavoro multidisciplinare e multiprofessionale per la realizzazione di un Full-Report HTA nel corso dell’anno 2019, composto da referenti dell’U.O di Terapia Intensiva Cardiologica, Direzione Sanitaria Aziendale, Ingegneria Clinica, Servizio di Medicina di Laboratorio, Direzione Pianificazione e Controllo, Scuola di Specializzazione in Cardiologia e in Igiene e Medicina Preventiva.

L’obiettivo di questo studio è quello di riportare una sintesi di un full-report di HTA sottomesso a Regione Lombardia il 6 dicembre 2019 e disponibile sul Portale Regionale Dispositivi Medici [3]. Il report ha il fine di rispondere al seguente quesito di ricerca: “Impella 5.0 è un’alternativa efficace, sicura e sostenibile rispetto ai comparatori Veno-Arterial ExtraCorporeal Membrane Oxygenation (VA-ECMO) e Impella 2.5/CP in pazienti con un SC refrattario?”

Metodi

Il Full-Report di HTA è stato realizzato utilizzando il framework del modello EUnetHTA Core Model 3.0 [4], strutturato in 9 domini: problema di salute (D1), descrizione, uso corrente e caratteristiche tecniche della tecnologia (D2), sicurezza (D3), efficacia (D4), costo e impatto economico (D5), impatto etico (D6), impatto organizzativo (D7), impatto sociale (D8) e impatto legale (D9).

Le fonti utilizzate nel report sono riassunte in Tabella 1. Nello specifico:

1. Dati derivanti dalla pratica clinica: dopo l’approvazione del Comitato Etico sono stati utilizzati i dati di 22 pazienti con SC refrattario trattati con Impella 5.0 presso OSR nel periodo gennaio 2018 – agosto 2019 e sono stati messi a confronto con un gruppo controllo di pazienti con SC trattati con Impella 2.5 e/o Impella CP e/o VA-ECMO tra gennaio 2013 e agosto 2019 (n=111) escludendo lo SC post-pericardiotomico. Dei 22 pazienti nel gruppo di trattamento con Impella 5.0, circa un terzo aveva sofferto di arresto cardiaco e in metà dei casi erano state necessarie la ventilazione meccanica e l’infusione di inotropi prima dell’impianto di Impella 5.0. Per quanto riguarda la strategia di utilizzo, in n=18 (82%) pazienti, Impella 5.0 era stato impiantato come ponte tra due interventi o device, per i restanti n=4 (18%) pazienti era il primo device impiantato. Le caratteristiche dei pazienti non presentano differenze significative tra i due gruppi. Le variabili continue sono state valutate con il test t-Student per le variabili normali e il test U di Mann-Whitney per quelle non normali, le variabili categoriche con il test del Chi-quadro o con il test esatto di Fisher ove opportuno. I risultati sono riportati nel Materiale Supplementare.
2. Revisione sistematica della letteratura: è stata condotta una revisione sistematica su Impella 5.0, includendo articoli scientifici originali, trial clinici registrati su database, revisioni sistematiche e meta-analisi e report di HTA precedentemente pubblicati. I metodi sono stati definiti ex-ante, seguendo le Linee Guida PRISMA (Prepared Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis) [5] e la ricerca, aggiornata al 2020, è stata condotta interrogando i seguenti database: Medline, Embase, Cochrane Library, PROSPERO, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), ECRI Institute, International Clinical Trials Registry platform (ICTRP), ClinicalTrials.gov and EU clinical trials register. L’assenza di dati su Impella 5.0 o la presenza di dati unicamente su animali o in vitro hanno costituito gli unici criteri di esclusione applicati, includendo invece studi con almeno 5 pazienti trattati con Impella 5.0. Sono stati considerati tutti i possibili outcomes rilevanti per le dimensioni D3-D9 del modello EUnetHTA Core Model 3.0; gli studi inclusi sono stati sottoposti a una valutazione di qualità (Quality Appraisal – QA) secondo le principali scale internazionali per ciascun disegno di studio. Le strategie di ricerca, il PICOS, e i metodi di QA utilizzati sono consultabili nel Materiale Supplementare. Nel presente report viene riportata una sintesi con riferimento ai principali outcomes (denominati di seguito “strong outcomes”), mentre ulteriori dettagli e gli outcomes clinici, così detti “soft”, e considerazioni di natura cardiologica sono presenti in una revisione sistematica pubblicata separatamente da Bossi, Marini et al.[6], che riporta un approfondimento completo sulle caratteristiche di sicurezza ed efficacia includendo anche analisi dei case reports e dei conference proceedings sul dispositivo Impella 5.0. Gli studi di letteratura sono stati valutati da quattro autori, con un primo screening basato sulla lettura di titolo e abstract, e un secondo screening con l’analisi dei full-text, sulla base del PRISMA statement [5]; eventuali dissensi sono stati risolti da un quinto autore esperto. L’estrazione dei dati ha previsto l’utilizzo di schede create ad hoc e pilotate su 5 paper inclusi, separatamente tra letteratura primaria, secondaria e clinical trial. Abbiamo identificato 246 studi di letteratura primaria, 40 citazioni di letteratura secondaria e 58 record di studi clinici cercando nei database selezionati ed elencando i riferimenti degli articoli pertinenti. Dopo aver rimosso i duplicati, sono stati recuperati 169 record di letteratura primaria (Figura 1), 40 record di letteratura secondaria e 38 record di studi clinici. Gli studi sono stati vagliati e selezionati, considerando, infine, 19 studi originali, 7 revisioni sistematiche, meta-analisi o report di HTA e 1 record di studi clinici che soddisfano i nostri criteri di inclusione.

Figura 1. PRISMA Flowchart della Revisione Sistematica su Impella 5.0

 

Letteratura primaria

La maggior parte degli studi è stato condotto in USA (36.8%, n=7), [34–40] mentre altri sono stati condotti in Francia (15.8%, n=3) [41–43], Paesi Bassi (10.5%, n=2) [44,45], Canada (10.5%, n=2) [46,47] Germania (10.5%, n=2) [48,49], Italia (5.3%, n=1) [33], UK (5.3%, n=1) [50] e uno studio in più paesi (Svezia, Germania e Paesi Bassi) [51]. La maggior parte degli studi è stata pubblicata dopo il 2017 (36.8%, n=7 nel 2019 [33,36,40,43,45,49,50], 10.5%, n=2 [37,38] nel 2018 e 5.3%, n=1 nel 2017 [41]).
Tutti gli studi inclusi hanno un disegno di studio retrospettivo, la maggioranza monocentrici (84.2%, n=16). Dei tre studi multicentrici, due sono stati condotti in USA [34,38] e uno in Paesi Europei. Il campione di pazienti varia da 8 a 112 trattati con Impella 5.0 (media 38, mediana 29 pazienti). Dei 19 articoli originali inclusi solo 4 riportano un comparatore, in particolare Engstrom et al. [44] ha comparato Impella 5.0 a Impella 2.5 e a Impella 2.5 con upgrade a Impella 5.0; Monteagudo-Vela et al. a Impella CP [50], Cheung et al. all’ECMO [47] e Ouweneel et al. a Impella 2.5 e a Impella CP [45]. Dei 19 studi inclusi, due trattano esclusivamente outcome economici, [46,47], i restanti riportano outcome clinici. La tabella con le caratteristiche degli studi inclusi è riportata nel Materiale Supplementare.
Il Quality Appraisal è stato applicato ai soli tre studi di letteratura primaria con un comparatore diretto. I pazienti trattati con Impella 5.0 sono considerati la coorte degli esposti mentre i non esposti sono stati trattati con i comparatori. Secondo la scala Newcastle-Ottawa questi tre studi raggiungono un punteggio di 8, pertanto hanno un buon livello di qualità.

Letteratura secondaria

Tra i 7 articoli di letteratura secondaria identificati, 4 sono revisioni sistematiche e metanalisi [52–55] e tre report HTA [56–58]. Tre studi sono stati pubblicati nel 2017[53,57,58], due nel 2018 [52,55], uno nel 2019 [54] e uno nel 2009 [56]. Il numero di studi inclusi varia da 6 a 45, e 4 studi si focalizzano solo su Impella 5.0, 2 studi su differenti modelli di Impella (5.0, 2.5 e CP), e uno studio su più SCM. Un dettaglio di questi articoli può essere trovato nel Materiale Supplementare. 

3. Dati di costo ed economici. Per condurre un’analisi dei costi sono stati selezionati due campioni di pazienti dimessi da OSR: un gruppo con l’impianto di Impella 5.0 (scenario innovativo TO BE, n=10) ed uno con l’impianto di ECMO (scenario di base AS IS, n=10). È stata condotta, inoltre, un’analisi di due sottogruppi, considerando un sotto-campione di pazienti per ciascuno scenario. Un sottogruppo comprende pazienti sottoposti a impianto di supporto ventricolare sinistro (Left Ventricular Assist Device – LVAD) e l’altro sottogruppo senza impianto LVAD (n=5 per entrambi i sottogruppi). I costi generali e una porzione di costi della pratica clinica (farmaci, consumabili, personale, costi diretti e indiretti ospedalieri) sono stati standardizzati pesandoli sui giorni di ospedalizzazione, al contrario gli altri costi, quali prodotti ematici, test diagnostici e device specifici, sono stati quantificati e valorizzati per ciascun paziente inserito nello studio partendo dai consumi effettivi estratti dalle cartelle cliniche dei 20 pazienti.I gruppi di confronto per la dimensione economica pertanto sono: 
   • VA-ECMO vs Impella 5.0
   • VA-ECMO+LVAD vs Impella5.0+LVAD (analisi dei sottogruppi)
4. Questionari: sono stati utilizzati dei questionari validati sviluppati dalla Università Carlo Cattaneo – LIUC Business School [7] basati sui domini dell’EUnetHTA Core Model 3.0 e adattati al contesto, per fornire informazioni alle dimensioni D3, D6, D7, D8, D9. I questionari sono stati somministrati di persona da personale formato ad hoc a professionisti sanitari selezionati, elencati in Tabella 2. Per ciascuna domanda, le risposte variano da -3 a +3, a seconda dell’impatto delle due tecnologie a confronto sul determinato item. In aggiunta, è stato adottato il questionario BERNCA (Basel Extent of Rationing of Nursing Care) [8], sottoponendolo a 25 infermieri dell’Unità di Terapia Intensiva di Cardiochirurgia e 10 dell’Unità di Terapia Coronarica, per indagare circa l’impatto di Impella 5.0 sulle cure infermieristiche. L’impatto organizzativo è stato valutato sia come impatto qualitativo a breve e lungo termine sia come impatto quantitativo. Per l’impatto a breve termine, si considera l’impatto organizzativo nei primi 12 mesi dall’introduzione di Impella 5.0 e, per l’impatto a lungo termine, si considera il periodo di 36 mesi. I questionari e i risultati dettagliati sono disponibili nel Materiale Supplementare.

Tabella 2. Professionisti a cui è stato sottoposto ciascun questionario specifico per le dimensioni ivi considerate

	Professionisti sottoposti al questionario
	Comuni	Specifici	Totale
Sicurezza	\	• 3 cardiologi
Impatto organizzativo	• Direttore dell’Unità Operativa di Terapia Intensiva Cardiochirurgica • Direttore del Reparto dell’Unità Operativa di Terapia Intensiva Cardiologica • Direttore dell’Unità Operativa di Emodinamica • Direttore dell’Unità di Terapia Intensiva Generale	• 4 cardiologi/intensivisti	8
Impatto etico		• 2 cardiologi/intensivisti • Direttore Sanitario Aziendale dell’IRCCS Ospedale San Raffaele.	7
Impatto sociale		• Direttore Sanitario Aziendale dell’IRCCS Ospedale San Raffaele	6
Impatto legale		• Direttore Sanitario Aziendale dell’IRCCS Ospedale San Raffaele; • Ingegnere clinico.	7

Risultati

D1 – Problema di salute

Gravità della malattia

Lo SC è uno stato in cui una ridotta portata cardiaca determina manifestazioni cliniche e biochimiche caratterizzate da ipotensione arteriosa persistente che richiede interventi farmacologici e/o di dispositivi di supporto circolatorio meccanico (SCM). Lo spettro della patologia è ampio, declinandosi da una condizione pre-shock fino a una grave compromissione emodinamica e sindrome da disfunzione multiorgano (MODS). L’eziologia più frequente dello SC è l’infarto miocardico acuto (IMA) con un’incidenza nel caso di IMA con sopra livellamento del tratto ST (STEMI) di circa 8% [9]. Nonostante i progressi dell’angioplastica coronarica, e i progressi nel campo dei SCM, lo SC determina una mortalità ospedaliera del 50%, con un ulteriore 10% di mortalità nei primi 60 giorni dopo la dimissione [9]. Gli alti tassi di morbilità e mortalità sono principalmente legati alla MODS, come conseguenza dell’ipoperfusione non adeguatamente trattata [10–13]. Le opzioni farmacologiche tradizionali (inotropi e vasopressori) hanno un beneficio limitato in termini di risultati clinici [14] e la loro somministrazione deve essere limitata al minor dosaggio efficace e al minor tempo necessario, in quanto correlata ad un peggioramento della mortalità a fronte di un temporaneo miglioramento emodinamico. Pertanto, il trattamento delle cause e l’intervento precoce con un SCM appropriato, in pazienti selezionati, sostengono la funzione cardiaca e migliorano i profili emodinamici e gli esiti del paziente. [10–13]

Dimensione della popolazione colpita dalla malattia

Le sindromi coronariche acute (SCA) sono la causa più frequente di SC, la quale complica il 5-8% dello STEMI e il 2-3% del non-STEMI [15,16]. Thiele et al. hanno descritto un’incidenza di SC di 40,000-50,000 casi / anno negli Stati Uniti e 60,000-70,000 casi / anno in Europa [17]. Per quanto riguarda l’Italia, i dati epidemiologici, clinici e prognostici più recenti derivano da cinque registri che evidenziano un 4,28% di SC tra 28.217 pazienti con SCA e un trend di diminuzione della mortalità intraospedaliera dei pazienti con SC dal 68% nel 2001 al 38% nel 2014. [18–22]

Consenso degli esperti e linee guida cliniche

Le attuali linee guida forniscono indicazioni limitate sui SCM nello SC, secondo cui un SCM temporaneo può fungere da: 1) bridge-to-recovery ed essere rimosso dopo il miglioramento della funzione cardiaca contrattile; 2) bridge-to-bridge, in cui permette la transizione verso un SCM durevole dopo stabilizzazione clinica; 3) bridge-to-transplant, come ponte fino al trapianto di cuore; 4) bridge-to-decision, nell’attesa della decisione multidisciplinare sulla strategia terapeutica. [23] Secondo le stesse linee guida europee, la scelta dello SCM a breve termine nello SC refrattario varia a seconda dell’età del paziente e delle comorbidità (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza C). [24]

D2 – Descrizione, uso corrente e caratteristiche tecniche della tecnologia

Impella 5.0

Impella 5.0 è una pompa microassiale intravascolare che eroga fino a 5,0 L/min di flusso sanguigno dall’area di ingresso, posizionata all’interno del ventricolo sinistro (VS), all’area di uscita, a livello dell’aorta ascendente. Il sistema di supporto ventricolare Impella 5.0 è costituito da vari accessori e da un controller automatizzato che permette un’interfaccia per il monitoraggio e il controllo della funzione del catetere. Il posizionamento dell’Impella 5.0 è chirurgico, attraverso un accesso femorale o ascellare (in quest’ultimo caso permettendo una precoce mobilizzazione del paziente).

Comparatori

Ad oggi, le opzioni di SCM temporanei includono: TandemHeart (Cardiac Assist, Inc, Pittsburgh, PA), i sistemi microassiali Impella 2.5, CP e 5.0 (Abiomed Europe, Aachen, Germania), l’iVAC 2L pulsatile paracorporeo (PulseCath BV, Arnhem, Paesi Bassi), l’ossigenazione extracorporea venoarteriosa a membrana (VA-ECMO). Il contropulsatore aortico (Intra-Aortic Balloon Pump – IABP) non viene più considerato come comparatore in quanto sconsigliato dalle linee guida in caso di SC refrattario [23]. Il presente studio utilizza come comparatori Impella 2.5/CP e VA-ECMO.

Il VA-ECMO, che rappresenta il principale comparator, è un SCM temporaneo e simultaneamente uno scambiatore di gas. Il circuito del VA-ECMO consiste di una cannula di ingresso venoso, una pompa, un ossigenatore e una cannula arteriosa. Questo tipo di SCM è stato ampiamente usato nello SC refrattario, nonostante sia associato a un alto tasso di complicanze, con un impatto non trascurabile su morbidità e mortalità con un overall survival nell’arresto cardiaco e SC refrattario del 29%-41%. [25–27]

Impella 2.5 e Impella CP, posizionabili per via percutanea solamente tramite accesso arterioso femorale (a differenza di Impella 5.0 posizionabile per via trans-ascellare), forniscono un flusso rispettivamente di 2,5 e 3,7 L/min (rispetto ai 5 L/min di Impella 5.0). [28]

Limiti dei comparatori

I comparatori Impella 2.5 e CP non riducono la mortalità a breve e medio termine nell’IMA complicato da SC rispetto allo IABP [29,30]). Inoltre, il flusso anterogrado fornito da questi dispositivi potrebbe non essere sufficiente per soddisfare la domanda di ossigeno degli organi. VA-ECMO è un supporto meccanico complesso, che necessita di personale altamente qualificato sia per il posizionamento che per la gestione (rapporto infermiere-paziente 1:1), [31] oltre ai già citati deboli risultati in termini di sopravvivenza in caso di SC refrattario intorno al 29-41%. [25–27]

Vantaggi della tecnologia innovativa

I principali vantaggi teorici di Impella 5.0 rispetto ad altri dispositivi di assistenza ventricolare sinistra percutanea sono legati al fatto che Impella 5.0 può fornire un supporto cardiaco completo con flusso di 5 L/min [28]; inoltre pare essere è associato ad un tasso inferiore di complicanze vascolari rispetto ad altri SCM come VA-ECMO [32] e garantire una maggiore stabilità della posizione del dispositivo dovuta all’inserimento e alla fissazione chirurgica [33]; non per ultimo, una maggiore durata del supporto può garantire una valutazione del recupero del miocardio e rappresentare un prezioso dispositivo ponte per la decisione verso terapie a lungo termine come il trapianto di cuore.

D3 – Sicurezza

La dimensione della sicurezza è stata esplorata utilizzando le seguenti fonti di dati: i) dati originali dalla pratica clinica ii) dati di letteratura dalla revisione sistematica e iii) questionari ad hoc.

I) Pratica Clinica

Le complicanze correlate al dispositivo nel gruppo Impella 5.0 sono inferiori rispetto al gruppo Impella 2.5/CP. In particolare, l’ischemia degli arti necessitante intervento chirurgico è significativamente inferiore nel gruppo Impella 5.0 (0% vs 18,9% rispettivamente, p = 0,026).

Altre complicanze correlate al dispositivo (complicanze dell’accesso vascolare e sanguinamento) e non correlate al dispositivo sono simili nei due gruppi, con un’incidenza numericamente inferiore nei pazienti con Impella 5.0. Il dettaglio delle complicanze è riportato nel Materiale Supplementare.

II) Revisione Sistematica

Letteratura primaria

Gli studi inclusi presentano 52 diversi outcome di sicurezza, classificati in 14 outcome correlati al device (di cui 8 outcome strong) e 38 complicanze (di cui 14 outcome strong). Impella 5.0 presenta:

• Outcome correlati al device (8 outcome strong): la durata mediana del supporto varia tra 3 e 30 giorni (media 11 giorni, mediana 9 giorni); il successo dell’impianto è 100% in tutti gli studi; la durata media di impianto è di 78 minuti; si è verificata una mobilizzazione precoce nella maggioranza dei pazienti (67-100%). Altri outcome sono visibili nel Materiale Supplementare, tra cui flusso di pompa medio, livello di performance, disfuzioni maggiori del device e cambio di device.
• Complicanze (14 outcome strong): l’emolisi è stata riportata nel 15% dei pazienti, un sanguinamento tale da richiedere trasfusione o chirurgia è stato riportato nell’11,3% dei casi, mentre le complicanze vascolari tra 0-2%, ischemia agli arti 0-3%, malfunzionamento del device 3-12%, stroke 0-27%, perforazione del ventricolo sinistro 0%, danno alla valvola aortica o altre valvole 0-3%, insufficienza renale acuta 14-43%, dissecazione aortica 0% e danno legato al device 0%.

Letteratura secondaria

Nel Report HTA Ontario [57] e nell’Health Evidence Review Commission [HERC] [55] i risultati clinici riportano che le complicanze sono peggiori con l’utilizzo di Impella piuttosto che con il posizionamento dell’IABP, che la mortalità a 30 giorni è del 40.8% per Impella 2.5 e del 41.3% per IABP) così come quella a 6-mesi (46.9% per Impella 2.5 e 41.3% per IABP).

III) Questionari

I cardiologi e gli intensivisti intervistati sottolineano come la sicurezza di VA-ECMO venga percepita in modo lievemente positivo (data una maggiore conoscenza e domestichezza con il dispositivo), mentre per Impella 5.0 l’impatto percepito risulta parzialmente negativo, al contrario però l’invasività della procedura di impianto è inferiore per Impella 5.0.

D4 – Efficacia clinica

La dimensione dell’efficacia clinica è stata esplorata utilizzando le seguenti fonti di dati: i) dati originali dalla pratica clinica; ii) dati di letteratura della revisione sistematica.

I) Pratica Clinica

Tra gli outcome di efficacia clinica indagati, si annoverano: 1) durata del supporto circolatorio meccanico; 2) tasso di mortalità ospedaliera; 3) tasso di recupero cardiaco; 4) tasso di mortalità a 30 giorni.

Nella popolazione oggetto di studio, il dispositivo Impella 5.0 ha consentito un supporto circolatorio meccanico più duraturo rispetto ai comparatori (durata mediana 15 giorni [range 11-18] contro 4 giorni [range 2-7], p <0,001), permettendo allo stesso tempo una mobilizzazione con supporto fisioterapico in più della metà dei pazienti (54,5% vs 0%), una valutazione dello stato neurologico, permettendo la risoluzione di condizioni cliniche intercorrenti (sepsi, danno d’organo, ecc.) e consentendo una migliore valutazione del recupero cardiaco e della possibile strategia di sostituzione cardiaca (LVAD / trapianto di cuore).

La mortalità intraospedaliera è significativamente più bassa nel gruppo Impella 5.0, pari al 9,1%, contro il 44% del gruppo di controllo (p = 0,002). Nei pazienti dimessi, il recupero cardiaco è stato simile nei due gruppi (50% e 45%, rispettivamente), con una maggiore prevalenza di impianto LVAD nel gruppo Impella 5.0 (p = 0,04). Il tasso di mortalità a 30 giorni è significativamente più basso nel gruppo Impella 5.0 rispetto al gruppo Impella 2.5/CP (9,1% vs 39,2%, rispettivamente; p = 0,007), con un tasso simile di terapie sostitutive cardiache.

I dati originali di OSR hanno sottolineato che l’impianto di Impella 5.0 del trattamento dei pazienti con SC è associato ad una minore mortalità a breve termine.

II) Revisione Sistematica

Letteratura primaria

Gli studi inclusi hanno valutato 67 differenti outcome di efficacia, classificati in 21 outcome di sopravvivenza (di cui 3 strong), 6 outcome cardiaci strong, e 40 marker di shock cardiogeno (di cui 13 strong). In particolare per Impella 5.0:

• Outcome di sopravvivenza (3 strong outcome): la mortalità a 30 giorni varia dal 6% al 35.7%, la sopravvivenza alla dimissione o 30-giorni ha una media di 50,5% e la mortalità ospedaliera 47%.
• Outcomes cardiaci (6 strong outcomes) sono stati valutati nel 70.6% degli studi inclusi con una grande eterogeneità nei risultati. Questi includono la sopravvivenza fino alla terapia successiva con un range 3-75%, svezzamento dal SCM registrato in 45 dei 73 pazienti (61.6%) con un successo di 6,7-45%, la ripresa del miocardio riportata in 79 dei 163 (48,4%) dei pazienti con un range 18.2-100%, ponte al trapianto 8-50% e ponte al LVAD 23-50%.
• Markers di SC (13 strong outcomes), valutati prima e 24 ore dopo l’impianto di SCM (13 outcome strong): la pressione arteriosa media ha un aumento significativo, in media da 66.7 to 76.6 mmHg; l’indice cardiaco significativamente aumentato da 1.7 a 2.8 L/min/m2; la pressione capillare polmonare (PCWP), lsaturazione d’ossigeno del sangue venoso e i lattati significativamente diminuiti. Altri outcome che presentano miglioramenti sono: pressione arteriosa sistolica, output cardiaco, score inotropo vasoattivo, peptide natruiretico (NT-proBNP), creatinina, INTERMACS score e frazione di eiezione del ventricolo sinistro.

Letteratura secondaria

Batsides et al. [52] e Schultz et al. [54] hanno riportato una sopravvivenza a 30 giorni maggiore per Impella 5.0 (68.6% e 64%) rispetto ai comparator a IABP and ECMO, oltre ad un ottimo flusso emodinamico, pochi eventi avversi, mobilizzazione precoce per i pazienti e minima richiesta di anticoagulanti.

III) Questionari

Dal questionario BERNCA sottoposto a personale infermieristico, emerge che Impella 5.0 abbia un impatto percepito leggermente migliore sul percorso assistenziale infermieristico, mentre il comparatore ha un impatto quasi nullo.

D5 – Analisi dei costi e valutazione economica

I) I Dati originali

Le medie di costi e ricavi (basati sui DRG) nel campione di 20 pazienti dimessi da OSR sono riportate in Tabella 3 ove è possibile vedere il dettaglio delle varie voci di costo (farmaci e dispositivi, personale ecc.) nei 2 scenari con i relativi sottogruppi.

Tabella 3. Analisi Economica Costi e Ricavi

Voci di costo	VA-ECMO	IMPELLA 5.0	D%	VA-ECMO/L-VAD	IMPELLA 5.0 / L-VAD	D%
	AS IS	TO BE		AS IS+LVAD	TO BE+LVAD
Farmaci e Dispositivi	-€ 50.124	-€ 8.951	-82%	-€ 60.096	-€ 33.224	-45%
Componenti ematiche	-€ 4.515	-€ 3.880	-14%	-€ 8.653	-€ 5.617	-35%
ECMO	-€ 13.221	€ 0	-24%	-€ 8.434	€ 0
IMPELLA 2.5 / CP	-€ 5.928	€ 0		-€ 2.496	€ 0
VAD	€ 0	€ 0		-€ 92.040	-€ 92.040	4%
IMPELLA 5.0	€ 0	-€ 14.640		€ 0	-€ 14.640
Personale (medico, infermieristico, amministrativo, tecnico ecc.)	-€ 45.356	-€ 21.619	-52%	-€ 52.742	-€ 39.580	-25%
Test diagnostici (laboratorio, imaging ecc.)	-€ 8.026	-€ 5.112	-36%	-€ 11.772	-€ 9.280	-21%
Costi Ospedalieri diretti e Indiretti	-€ 25.780	-€ 9.365	-64%	-€ 38.200	-€ 31.945	-16%
Totale costi	-€ 152.950	-€ 63.567	-58%	-€ 274.432	-€ 226.326	-18%
Totale medio ricavi (DRG)	€ 68.975	€ 24.044	-65%	€ 135.772	€ 130.480	-4%
Saldo finale	-€ 83.974	-€ 39.523	-53%	-€ 138.660	-€ 95.846	-31%

Fonte dati: Acrivity-based costing su pazienti di Ospedale San Raffaele

DRG= Diagnosis related group; LVAD=Left Ventricular Assist Device; VA-ECMO= Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation

 

I costi, calcolati estraendo i dati effettivi di consumo dalle cartelle cliniche di 20 pazienti, sono fortemente influenzati dalle lunghezze medie di degenza: 69 giorni per VA-ECMO, 27,6 giorni per Impella 5.0, 78,6 giorni per VA-ECMO+LVAD e 54,4 giorni per Impella 5.0+LVAD. La differenza economica viene accentuata dalla permanenza in Unità di Terapia Intensiva per i pazienti sottoposti a ECMO, al contrario i giorni di degenza nei pazienti con Impella 5.0 (senza LVAD o fino al trapianto LVAD) sono in Unità di Emodinamica.

I ricavi basati sul DRG si riferiscono al DRG 541 “ossigenazione extracorporea a membrane o tracheostomia con ventilazione meccanica >= 96 ore o diagnosi principale non relativa a faccia, bocca e collo con intervento chirurgico maggiore”, con un rimborso di €74.254 per ospedalizzazioni oltre i 30 giorni e di €37.123 al di sotto dei 30 giorni. Per Impella 5.0 non esiste un DRG specifico, viene assimilato al DRG 525 “Impianto di altro sistema di assistenza cardiaca” con un rimborso di €21.232. Il trapianto cardiaco o l’assistenza con LVAD viene coperta dal DRG 103 “trapianto di cuore o impianto di sistema di assistenza cardiaca” con un rimborso di 125.900€.

Per nessuno dei 20 pazienti analizzati il rimborso ha raggiunto un equilibrio economico ed è evidente l’onere della perdita (tra i -39.523€ e i -138.660€ nello scenario con Impella 5.0 e Impella 5.0/L-VAD rispettivamente), pertanto il rimborso DRG si dimostra insufficiente a coprire i costi ospedalieri connessi alla procedura.

II) Revisione Sistematica

Due studi hanno considerato 5 diversi outcome economici relativi all’uso di Impella 5.0. Cheung et al. [47] e Cecere et al. [46] hanno riscontrato una riduzione statisticamente significativa (p <0,001) dei costi dei prodotti ematici, rispetto a ECMO (-61% vs -0%, rispettivamente), dei costi di perfusione (-100% vs. -0%), costi di terapia intensiva (-25% vs. -0%) e una riduzione della durata della degenza ospedaliera (-4,8 giorni vs. -0 giorni) con un risparmio totale del 12%. Cecere et al. hanno riportato circa $200.000 di risparmio rispetto ai trattamenti alternativi. [46]

Domini Qualitativi D6-D9

L’impatto etico (D6) percepito dai professionisti coinvolti per entrambe le tecnologie è leggermente positivo e prevalentemente sovrapponibile, con un lieve vantaggio per Impella 5.0 sul mantenimento dell’autonomia del paziente.

L’impatto organizzativo (D7) è stato indagato attraverso due differenti questionari per valutare rispettivamente gli aspetti organizzativi qualitativi a breve e lungo termine e quantitativi. Dai questionari qualitativi è emerso che l’impatto organizzativo di Impella 5.0 sia leggermente migliore dei comparatori. La valutazione risente del contesto formativo e universitario dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, in quanto, la formazione del personale potrebbe essere vista come impattante nell’U.O di riferimento; tuttavia, poichè il personale dell’Unità di Terapia Intensiva Cardiologica e Cardiochirurgica viene formato direttamente sul campo nel contesto dell’attività clinica quotidiana, dai questionari quantitativi emerge che la formazione viene percepita positivamente, non distogliendo dall’attività lavorativa routinaria.

Nel dominio che valuta l’impatto sociale (D8) è stato considerato solamente VA-ECMO come comparatore, in quanto Impella 2.5 ha la stessa funzione e caratteristiche simili ad Impella 5.0. Entrambe le tecnologie hanno un impatto lieve, per quanto entrambe siano presenti meramente in centri specializzati.

Infine, entrambe le tecnologie hanno un impatto legale (D9) percepito come positivo. Nel complesso va segnalato come per Impella 5.0 emerga la “Necessità di incorporazione della tecnologia in un registro” e la “Necessità di regolamentazione d’uso”: i nostri professionisti ritengono che questo tipo di tecnologia debba essere utilizzata solo in centri altamente specializzati e in grado di incorporare gli esiti e outcome clinici in ampi database.

Discussione

Questo Full-Report HTA, utilizzando il modello EUnetHTA Core Model 3.0 adattato da Regione Lombardia, ha analizzato il dispositivo Impella 5.0 comparandolo a Impella 2.5 e/o ECMO, considerando anche il ruolo dell’impianto di un supporto ventricolare LVAD. Dall’analisi di dati originali clinici e di costo, revisione sistematica di letteratura focalizzata sui principali outcome e dal confronto con gli esperti dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, emerge, ad oggi, che non ci sono solide evidenze in letteratura sul dispositivo Impella 5.0 da studi clinici randomizzati, tuttavia, studi osservazionali hanno notato una discreta efficacia e sicurezza di questo dispositivo nel contesto dello shock cardiogeno. Tra le principali complicanze legate a Impella 5.0 emergono l’emolisi (15% dei pazienti in letteratura, 18,2% nei dati originali), l’insufficienza renale acuta (14-43% in letteratura vs 22% nei dati originali), entrambe minori rispetto al gruppo di pazienti trattati con Impella 2.5/CP (31,5% emolisi e 36% insufficienza renale acuta nei dati originali). Tra gli outcome di efficacia, spicca una sostanziale differenza in termini di mortalità a 30 giorni (9% Impella 5.0 vs 39% Impella 2.5 CP nei dati originali). In letteratura è riportata una mortalità a 30 giorni tra il 6% e il 35% per Impella 5.0, e l’unico articolo incluso in questa revisione sistematica contenente questo outcome per Impella 2.5 riporta una mortalità del 24%. Nella dimensione economica D5 è emerso dall’Activity-based costing su dati di IRCCS Ospedale San Raffaele come tutti i 20 pazienti analizzati abbiano comportato costi più alti rispetto ai rimborsi previsti dal SSN (tra i circa 39.000€ ed i 138.000€), evidenziando un costo inferiore nell’utilizzo di Impella 5.0 rispetto all’utilizzo di ECMO, principalmente per una minore durata della degenza in terapia intensiva. Questa evidenza, confermata dalla letteratura, è stata quantificata con un risparmio di circa 200.000$ di Impella 5.0 rispetto ai trattamenti alternativi [46,47]. Tra i domini qualitativi, indagati con questionari semi-strutturati a esperti dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, si sottolinea l’impatto organizzativo leggermente migliorativo di Impella 5.0 rispetto ai comparatori, così come per l’impatto sociale, in quanto questo device permette una mobilizzazione precoce legata ad un mantenimento maggiore dell’autonomia del paziente. Gli impatti sociale (D8) e legale (D9) non presentano particolari differenze tra le tecnologie in esame.

Tra i limiti dello studio si annoverano la complessità della casistica e il numero ridotto di pazienti per lo svolgimento di un’analisi più completa. Inoltre, per quanto i questionari semi-strutturati utilizzati nelle dimensioni qualitative abbiano permesso una valutazione multidimensionale approfondita, non è possibile escludere che alcuni fattori non siano stati sufficientemente evidenziati e al contrario che altri, come la curva di apprendimento relativamente all’impatto organizzativo, siano legati al contesto aziendale e difficilmente applicabili a differenti setting. Il campione di esperti intervistato, inoltre, è interamente operante all’IRCCS Ospedale San Raffaele; pertanto, le risposte derivano da un unico contesto accademico e operativo; perciò, sarebbe opportuno proseguire l’indagine svolta estendendo le interviste anche ad esperti di altre strutture ospedaliere che effettuano la procedura di impianto di Impella 5.0 su un numero ragionevole di pazienti e con expertise in ambito cardiologico, al fine di integrare le risposte ottenute. Inoltre, in questo report viene riportato un confronto indiretto tra i vari device. Per quanto riguarda la dimensione economica, si segnala l’assenza di analisi di costo-efficacia o costo-utilità, data l’assenza di studi in letteratura e le basse dimensioni campionarie e follow-up per la realizzazione di indagini originali. Infine, a causa dei notevoli e continui progressi scientifici e clinici sul tema dello shock cardiogeno e dei dispositivi di supporto meccanico, sarà necessario riconsiderare nel breve periodo i risultati ottenuti dal presente report, alla luce delle nuove evidenze scientifiche, in costante aggiornamento.

Nonostante Impella 5.0 sia un dispositivo salvavita, attualmente pochi centri in Italia possono garantire l’opportunità di utilizzarlo, mentre, sulla base degli incoraggianti risultati raccolti e riportati in questo rapporto tecnico, dovrebbe essere offerta un’analisi maggiore delle potenzialità e degli outcome correlati al dispositivo. Impella 5.0 ha un ruolo diretto e chiaro sulla riduzione dei costi ospedalieri rispetto al VA-ECMO, tuttavia, un significativo problema di equilibrio economico appare indiscutibile in tutti gli scenari descritti, legato sia all’assenza di un DRG specifico, sia al sottodimensionamento del rimborso attribuito attualmente rispetto ai costi ospedalieri sostenuti.

Per questi motivi sono necessari ulteriori studi per indagare i principali outcome clinici di sicurezza ed efficacia su popolazioni più numerose, valutando i benefici anche dal punto di vista organizzativo per le strutture sanitarie.

Per l’IRCCS Ospedale San Raffaele lo sviluppo e la redazione del presente rapporto tecnico è stata un’importante esperienza di consolidamento di attività multidisciplinare della Commissione HTA. La realizzazione di un full-report ha richiesto alcuni mesi, anche in relazione alla metodologia che ha richiesto l’utilizzo di revisione sistematica. Il lavoro in team multidisciplinare ha previsto riunioni periodiche del Gruppo di lavoro per verificare lo stato di avanzamento dei lavori, intervallate da periodi di attività di sottogruppi suddivisi in relazione alle competenze. Attualmente, l’attività della Commissione HTA aziendale procede con ulteriori rapporti e attività formative, per quanto si sia riscontrato che l’inserimento a regime di valutazioni HTA nella pratica richieda un investimento di risorse mirato e condivisione di modelli e buone pratiche. Questo rapporto HTA, sottomesso a Regione Lombardia ha avuto una duplice valenza, sia a livello aziendale, in relazione all’approfondimento di una tematica impattante dal punto di vista economico e organizzativo, sia a livello regionale, ottemperando alla normativa vigente (DGR 1046/2018), con la previsione di una valutazione (appraisal) del report con possibili e auspicati risvolti anche diretti sulla diffusione della tecnologia.

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Conflitto di interesse

Gli autori dichiarano di non avere conflitti d’interesse.

Finanziamento

This research received no specific grant from any funding agency, commercial or not-for-profit sectors.

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MATERIALE SUPPLEMENTARE

Indice delle Tabelle

Tabella 1 – Stato di Registrazione e Autorizzazione di Impella 5.0 3

Tabella 2 – Caratteristiche dei pazienti trattati con Impella 5.0 e Impella 2.5/CP in Ospedale San Raffaele 4

Tabella 3 – Strategie di Impianto nei pazienti trattati con Impella 5.0 in Ospedale San Raffaele 4

Tabella 4 – Strategia di ricerca 6

Tabella 5 – PICOS 7

Tabella 6 – Metodi di Quality Appraisal per tipo di studio 7

Tabella 7 – Caratteristiche degli studi di letteratua primaria inclusi 8

Tabella 8 – Outcome di Sicurezza: Outcome correlati al device 10

Tabella 9 – Outcome di Sicurezza: Complicanze 12

Tabella 10 – Outcome di Efficacia: Outcome di sopravvienza 13

Tabella 11 – Outcome di Efficacia: Outcome cardiaci 14

Tabella 12 – Outcome di Efficacia: Marker di SC 15

Tabella 13 – Caratteristiche degli studi di letteratura secondaria inclusi 18

Tabella 14 – PRISMA flowchart clinical trial 20

Tabella 15 – Trial Clinici inclusi 21

Tabella 16 – Quality Appraisal degli studi inclusi eseguita per il report 22

Tabella 17 – Complicanze dei pazienti trattati con Impella e con i Comparator in Ospedale San Raffaele 23

Tabella 18 – Eventi ospedalieri in pazienti con Impella 5.0 vs Impella 2.5/CP di Ospedale San Raffaele 25

Tabella 19 – Follow-up a 30 giorni di pazienti con Impella 5.0 vs Impella 2.5/CP di Ospedale San Raffaele 25

Tabella 20 – Diagnosis Related Group per impianto di ECMO, Impella 5.0 e Supporto ventricolare LVAD 29

Tabella 21 – Tempi di degenza medi nel campione di pazienti utilizzato per l’analisi economica con dati
originali di Ospedale San Raffaele 29

Tabella 22 – Outcome Economici da Revisione di Letteratura 30

Tabella 23 – Punteggi medi questionari a professionisti Ospedale San Raffaele 37

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Indice delle figure

Figura 1 – PRISMA flowchart letteratura secondaria 17

Figura 2 – Impatto percepito sulla sicurezza di Impella 5.0 e Comparatori da professionisti
di Ospedale San Raffaele 24

Figura 3 – Sopravvivenza a 30 giorni dei pazienti di Ospedale San Raffaele trattati con Impella 5.0
e Comparatori 26

Figura 4 – Sopravvienza a 30 giorni con cuore originario dei pazienti di Ospedale San Raffaele trattati
con Impella 5.0 e Comparatori 26

Figura 5 – Questionari BERNCA – Impatto sulla gestione infermieristica 27

Figura 6 – Campioni utilizzati nell’analisi economica con dati originali di Ospedale San Raffaele 28

Figura 7 – Impatto etico percepito di Impella 5.0 e Comparatori da professionisti di Ospedale San Raffaele 31

Figura 8 – Impatto organizzativo qualitativo a breve termine (12 mesi) percepito di Impella 5.0
e Comparatori da professionisti di Ospedale San Raffaele 32

Figura 9 – Impatto organizzativo qualitativo a lungo termine (36 mesi) percepito sulla sicurezza
di Impella 5.0 e Comparatori da professionisti di Ospedale San Raffaele 33

Figura 10 – Impatto organizzativo quantitativo percepito sulla sicurezza di Impella 5.0 e Comparatori
da professionisti di Ospedale San Raffaele 34

Figura 11 – Impatto percepito sull’equità di Impella 5.0 e Comparatori da professionisti di Ospedale
San Raffaele 35

Figura 12 – Impatto legale percepito di Impella 5.0 e Comparatori da professionisti di Ospedale San Raffaele 36

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Tabella 1. Stato di Registrazione e Autorizzazione di Impella 5.0

Dispositive type	Dispositive
Registry Identification Database (Banca dati – BD)/Medical Devices Inventory (Repertorio Dispositivi Medici – RDM)	449398
Inventory	S
Code attributed by the producer	4680
Commercial name and model	Impella 5.0
National Classification of Medical Devices (Classificazione Nazionale dei Dispositivi medici – CND)	J010301 – Ventricular assist device
CE Class	III
First Publication Date	28/09/11
Firm role	Producer
Denomination	Abiomed europe gmbh
Vat number	813647191
Country	DE

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Tabella 2. Caratteristiche dei pazienti trattati con Impella 5.0 e Impella 2.5/CP in Ospedale San Raffaele

Baseline characteristics	Impella 5.0 (n=22)	Impella 2.5/CP (n=111)	P valuea
Age (years)	60,5 ± 10,6	60,3 ± 12,6	0,939
Sex (male, %)	20 (90,9%)	87 (78,4%)	0,176
BMI (kg/m2)[IQR]	25,5 [23,7 – 27,6]	25,0 [22,9 – 27,5]	0,466
Arterial hypertension – n (%)	11 (50%)	47 (42,3%)	0,530
Diabetes mellitus – n (%)	5 (22,7%)	30 (27,0%)	0,659
Chronic kidney disease – n (%)	5 (22,7%)	12 (10,8%)	0,131
Chronic obstructive pulmonary disease – n (%)	0 (0%)	8 (7,2%)	0,192
Peripheral artery disease – n (%)	4 (18,2%)	11 (9,9%)	0,270
ICD/CRT – n (%)	4 (18,2%)	16 (14,4%)	0,664
Previous PTCA – n (%)	8 (36,3%)	39 (35,1%)	0,935
Previous CABG – n (%)	1 (4,5%)	9 (8,1%)	0,556
Ischemic etiology – n (%)	17 (77,3%)	84 (75,7%)	0,873
Mean arterial pressure – mmHg	69,3 ± 15,8	70,5 ± 15,3	0,735
Heart rate – bpm	95,5 ± 19,6	95,4 ± 21,7	0,960
Arterial lactates – mmol/L [IQR]	3,7 [2,8 – 8,7]	5,7 [2,5 – 11]	0,517
Mechanical Ventilation – n (%)	11 (50%)	80 (72,1%)	0,042
Cardiac arrest – n (%)	8 (36,3%)	47 (42,3%)	0,603
eCPR – n (%)	6 (27,3%)	46 (41,4%)	0,213
eGFR – ml/min/m2 [IQR]	54,5 [36,3 – 69,8]	59 [38 – 81,5]	0,268
HS Troponin T (pg/ml) [IQR]	2885 [264 – 20299]	1418 [213 – 8234]	0,340
Inotropic score [IQR]	10 [5 – 15]	10 [4 – 18,5]	0,985
LV EF – % [IQR]	20 [15 – 25]	20 [15 – 25]	0,374
RV dysfunction	8 (36,3%)	36 (32,4%)	0,720

*Continuous variables were compared using T-test for normal variables and Mann–Whitney U test for non-normal data. * Categorical variables were compared with Fisher’s exact test or chi-squared test when appropriate

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Tabella 3. Strategie di Impianto nei pazienti trattati con Impella 5.0 in Ospedale San Raffaele

Implantation strategy	Impella 5.0 (n=22)
MCS de-escalation – n (%)	9 (40,9%)
MCS escalation – n (%)	9 (40,9%)
First support – n (%)	4 (18,1%)

Legend:

ECMO (extracorporeal membrane oxygenation), VA ECMO (Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation), CI (cardiac index), VAD (ventricular assist device ), LVAD (left ventricular assist device), IABP (Intra-aortic balloon pump), ICU (intensive care unit), LVEF (left ventricular ejection fraction), SvO2 (mixed venous oxygen blood saturation), CVVH (Continuous venovenous haemofiltration), PHP (percutaneous heart pump), LDH (lactate dehydrogenase), CO (cardiac output), CPO (cardiac power output), CVP (central venous pressure), MAP (mean arterial pressure), PAP (pulmonary artery pressure), PCWP (pulmonary capillary wedge pressure), PCI (percutaneous coronary intervention), MACCE (major adverse cardiac and cerebrovascular events), NT-proBNP (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide), NYHA (New York Heart Association), TGT (Thrombin Generation Test), PAS (Platelet Activity State).

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Tabella 4. Strategia di ricerca

N	Database: search strategy	Records retrieved
1	Medline: Impella 5.0[Title/Abstract] AND ((“2008/01/01”[PDat] : “2020/01/08”[PDat])):	65
2	Embase: ‘impella 5.0’:ab,ti AND [2008-2020]/py:	172
3	Cochrane Library: Impella 5.0: ti,ab,kw (with Cochrane Library publication date from Jan 2008 to Jan 2020)	7
4	Centre for Reviews and Dissemination (CRD): ((Impella)) and (Project record:ZDT OR Full publication record:ZDT) IN HTA WHERE LPD FROM 01/01/2008 TO 08/01/2020	13
5	EU Clinical Trials Register: Impella	1
6	PROSPERO: Impella	8
7	ECRI Institute: Impella	2
8	International Clinical Trials Registry platform (ICTRP): Impella	24
9	ClinicalTrials.gov: Impella	33

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Tabella 5. PICOS

Population	Patients suffering from cardiogenic shock
Intervention	Impella 5.0 heart pump (> 5 pts)
Comparison/control	Other mechanical circulatory supports (Impella 2.5/CP, Impella 2.5, intra-aortic balloon pump (IABP), ExtraCorporeal Membrane Oxygenation (ECMO).
Outcomes	• 30-day mortality • 30-day mortality or long term left ventricular assist device (LVAD) or heart transplant • Device-related complications (vascular complications – limb ischemia in need of revascularization and / or amputation interventions, major bleeding from vascular access, vascular access infection – hemolysis). • Device-unrelated complications (acute renal failure requiring dialysis treatment, ischemic stroke, major bleeding from other sites). Outcomes related to the different dimensions of the EunetHTA HTA core model will be included (i.e safety, efficacy, effectiveness ecc.)
Studies	Case series, retrospective and prospective observational studies (cohort and case-control studies), randomized controlled trials (RCTs), non-randomized controlled trials, economic studies, systematic reviews, meta-analysis, guidelines, health technology assessment reports.

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Tabella 6. Metodi di Quality Appraisal per tipo di studio

Newcastle-Ottawa Assessment Scale (1)	observational studies
Cochrane tool (2)	experimental studies
Assessment of Multiple Systematic Reviews (AMSTAR 2) (3)	systematic reviews and meta-analysis
INAHTA checklist (4)	assessing HTA reports
AGREE II (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation) (5)	assessing guidelines

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Tabella 7 – Caratteristiche degli studi di letteratua primaria inclusi

N°	First Author	Year	Country Of Implementation	Study Design	Study Population	Sample Size (N° Pts)	Intervention (N° Pts)	Control
1	Bansal (6)	2016	USA	Observational retrospective Study (single center)	CS for acute on chronic decompensated heart failure	24	Impella 5.0: 7 Impella 5.0+IABP:17	no control
2	Bernhardt (7)	2019	Germany	Observational retrospective Study (single center)	CS or resuscitation and concomitant ECLS implantation	22	ECLSàImpella 5.0: 22	no control
3	Bertoglio (8)	2019	Italy	Observational retrospective Study (single center)	CS after ACS and postcardiotomy cardiac arrest	9	Impella 5.0: 1 VA-ECMO + Impella 5.0: 2 VA-ECMO + Impella 5.0 + IABP:1 VA-ECMO + Impella 2.5/CP + Impella 5.0: 3 Impella 2.5/CPà Impella 5.0: 2	no control
4	Boll (9)	2019	USA	Observational retrospective Study (single center)	CS	22	Impella 5.0: 22	no control
5	Chung (10)	2019	USA	Observational retrospective study (single center)	Acutely decompensated heart failure who failed medical management and required addictional support	100	Impella 5.0 :100 30 BTR, 23 BTDD, 47 BTT	no control
6	David (11)	2019	France	Observational retrospective study (single center)	PCCS	29	Impella 5.0: 29	no control
7	Engstrom (12)	2011	Netherlands	Observational retrospective study (single center)	CS	34	Impella 5.0: 9	Impella 2.5: 17 Impella 2.5à Impella 5.0: 8
8	Engstrom (13)	2013	Netherlands, Sweden and Germany	Observational retrospective study (multicentre) (3 centers)	PCCS	46	IABPàImpella 5.0: 23 Impella 2.5àImpella 5.0:1 Impella 5.0: 22	no control
9	Esposito (14)	2018	USA	Observational retrospective study (single center)	CS	19	Impella 5.0:19	no control
10	Gaudard (15)	2015	France	Observational retrospective study (single center)	CS related with acute myocardial infarction, dilated cardiomyopathy and postcardiotomy cardiac failure.	40	Impella 5.0:25 PVA-ECMO + Impella 5.0:15	no control
11	Griffith (16)	2013	USA	Observational retrospective study (multicenter) (4 USA centers)	CS	16	Impella 5.0: 16	no control
12	Hall (17)	2018	USA	Observational retrospective study (multicenter) (3 USA centers)	ESHF refractory to medical therapy	58	Impella 5.0: 58	no control
13	Lima (18)	2016	USA	Observational retrospective study (single center)	CS	40	Impella 5.0: 40	no control
14	Mastroianni (19)	2017	France	Observational retrospective study (single center)	CS	14	Impella 5.0: 14	no control
15	Monteagudo -Vela (20)	2019	UK	Observational retrospective study (single center)	CS	57	Impella 5.0: 14	Impella CP: 36 Impella RP: 7
16	Ouweneel (21)	2019	Netherlands	Observational retrospective study (single center)	CS	112	Impella 5.0: 20	Impella 2.5: 40 Impella CP: 52
17	Schibilsky (22)	2016	Germany	Observational retrospective study (single center)	CS due to STEMI and ischemic, dilated and toxic cardiomyopathy	8	ECLSà Impella 5.0: 8	no control
18	Cecere (23)	2010	Canada	Observational retrospective study (single center)	CS	11	Impella 5.0: 8 Impella 2.5: 3	no control
19	Cheung (24)	2012	Canada	Observational retrospective Study (single center)	CS	60	Impella 5.0: 29	ECMO: 31

Legend:

VA ECMO (Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation), CS (cardiogenic shock), IABP (Intra-aortic balloon pump), ECLS (extracorporeal life support), BTD (bridge to decision), BTR (bridge to recovery), BTDD (bridge to durable device), ESHF (end-stage heart failure), pts (patients), ACS (acute coronary syndrome), STEMI (ST-Elevation Myocardial Infarction), PCCS (post cardiotomy cardiogenic shock).

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Tabella 8. Outcome di Sicurezza: Outcome correlati al device

SAFETY-IN-HOSPITAL COMPLICATIONS
Strong Outcomes
Hemolysis (%)
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	Impella CP (pts)	Impella RP (pts)	p value
Monteagudo-Vela 2019	57	0	3	2	0,091
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	%
Mastroianni 2016	14	0	0%	–	–
Lima 2016	40	3	8%	–	–
Hall 2018	58	4	7%	–	–
Chung 2019	100	16/86	19%	–	–
Bansal 2016	24	24	100%	–	–
Esposito 2018	19	1	5%	–	–
Bertoglio 2019	9	1	11,1%	–	–
Griffith 2013	16	1	6,3%	–	–
Gaudard 2015	40	1	3,0%	major hemolysis	–
Gaudard 2015	40	3	8,0%	minor hemolysis	–
Bleeding requiring transfusion
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	%
Lima 2016	40	11	28,0%
Hall 2018	58	9	16,0%
Gaudard 2015	40	7	18,0%
Bleeding requiring surgery
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	Impella CP (pts)	Impella RP (pts)	p value
Monteagudo-Vela 2019	57	3	1	0	0,546
Mastroianni 2016	14	0		–	–
Lima 2016	40	0	0,0%	–	–
Hall 2018	58	0	0,0%	–	–
Bernhardt 2019	22	0	0,0%	–	–
Bertoglio 2019	9	3	33,3%	–	–
Griffith 2013	16	7	43,8%	–	–
Gaudard 2015	40	0	0,0%	–	–
Bleeding from Impella insertion site
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	%
David 2019	29	3	10%
Limb Ischemia
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	Impella CP (pts)	Impella RP (pts)	p value
Monteagudo-Vela 2019	57	0	2	0	0,546
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	%
Mastroianni 2016	14	0		–	–
Lima 2016	40	1	3%	–	–
David 2019	29	0	0%	–	–
Boll 2019	22	0	0%	–	–
Griffith 2013	16	0	0%	–	–
Gaudard 2015	40	1	3%	–	–
Vascular complication requiring surgery
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	%
Lima 2016	40	0	0,0%
Hall 2018	58	1	2,0%
Griffith 2013	16	0	0,0%
Device malfuncion
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	%	–	–
Lima 2016	40	4	10,0%	–	–
Hall 2018	58	4	7,0%	–	–
David 2019	29	1	3,0%	–	–
Griffith 2013	16	2	12,5%	–	–
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	Impella CP (pts)	Impella RP (pts)	p value
Monteagudo-Vela 2019	57	1	1	0	0,651
Stroke
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	Impella CP (pts)	Impella RP (pts)	p value
Monteagudo-Vela 2019	57	0	0	0	–
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	%		–
Lima 2016	40	0	0%	–	–
Hall 2018	58	0	0%	–	–
David 2019	29	3	10%	–	–
Boll 2019	22	0	0%	–	–
Chung 2019	100	10	10%	–	–
Bansal 2016	24	1	4,2%	–	–
Bernhardt 2019	22	6	27,3%	–	–
Bertoglio 2019	9	0	0%	–	–
Griffith 2013	16	1	6,3%	(30 day or discharge)	–
Left Ventricle Perforation
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	%
Mastroianni 2016	14	0	0%
Aortic Valve Injury
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	%
Mastroianni 2016	14	0	0%
Lima 2016	40	1	3%
Hall 2018	58	1	2%
Boll 2019	22	0	0%
Dysfunction to the aortic or mitral valve, papillary muscles, chordae or ventricular cavity
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	%
Griffith 2013	16	0	0%
Aortic Dissection
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	%
Mastroianni 2016	14	0	0,0%
Device-related injury
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	%
Griffith 2013	16	0	0%
AKI requiring CRRT
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	%
Gaudard 2015	40	17	43%
David 2019	29	14	48,0%
Mastroianni 2016	14	2	14,0%
Lima 2016	40	13	33,0%
Griffith 2013	16	3	18,8%

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Tabella 9. Outcome di Sicurezza: Complicanze

DEVICE-RELATED OUTCOMES
Strong Outcomes
Duration of support (Days on Impella ± SD)
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0	min	max	p value
Schibilsky 2016	8	15±11	2	36	–
Mastroianni 2016	14	8,5±4,7	1	20	–
Lima 2016	40	7±5	1	22	–
Hall 2018	58	7±5	0	22	–
David 2019	29	9±7	–	–	–
Boll 2019	22	8,8±5,1	–	–	–
Chung 2019	100	12,5	7	23,8	–
Bansal 2016	24	17,6	1	71	–
Bernhardt 2019	22	16,3±4,7	–	–	–
Bertoglio 2019	9	15,7	5	35	–
Griffith 2013	16	3,7±2,9	1,7	12,6	–
Engstrom 2013	46	74 h (IQR 25-120)	–	–	–
Gaudard 2015	40	15	7	26	–
		Impella 5.0	Impella 2.5		p value
Engstrom 2011	34	129 (IQR 82-293 h)	50 (6-231)		0,18
Technical success [specify: surgical positioning?]
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0
Schibilsky 2016	8	100%
Bertoglio 2019	9	100%
Griffith 2013	16	100%
Bernhardt 2019	22	100%
Duration of Impella implantation intervention (min)
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0	min	max
Mastroianni 2016	14	30±12	–	–
David 2019	29	105±44	–	–
Bertoglio 2019	9	67	43	115
		<5 min	<10 min	10-15 min	>15 min
Griffith 2013	16	1	6	6	3
Early mobilization and physiotherapy (pts)
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0	%
Monteagudo-Vela 2019	14	14	100%
Bernhardt 2019	22	15	68%
Bertoglio 2019	9	6	67%
Average pomp flow (l/min)
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0
Mastroianni 2016	14	4,1±0,7
Griffith 2013	16	4,0±0,6
Average Impella performance level (value 0-9)
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0
Griffith 2013	16	7.7
Major device malfunction (pts)
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0	%
Gaudard 2015	40	4	10%
Device exchange (pts)
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0	%
Chung 2019	100	13	13%
Griffith 2013	16	1	6%

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Tabella 10. Outcome di Efficacia: Outcome di sopravvienza

SURVIVAL OUTCOMES
Strong Outcomes
30-day mortality
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (%)
Mastroianni 2016	14	35,70%
Bernhardt 2019	22	9,09%
Griffith 2013	16	6%
Gaudard 2015	40	35%
Survival to discharge or 30-day
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (pts)	%
Lima 2016	40	27	68%
Hall 2018	58	34	59%
David 2019	29	17	59%
Boll 2019	22	//	45%
Chung 2019	100	64	64%
Chung 2019	100	69	69%
Bansal 2016	24	16	67%
Bansal 2016	24	15	63%
Schibilsky 2016	8	4	50%
Griffith 2013	16	–	94%
Bernhardt 2019	22	15	68,2%
Engstrom 2013	46	–	39,5%
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 pts. (%)	Impella 2.5 pts. (%)	Impella 2.5 Upgraded to 5.0 (%)
Engstrom 2011	34	3/9 (33%)	6/25 (24%)	38%
In-hospital mortality
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0 (%)
Esposito 2018	19	47%

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Tabella 11. Outcome di Efficacia: Outcome cardiaci

CARDIAC OUTCOMES
Strong Outcomes
Survival to next therapy (pts)
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0	%
Lima 2016	40	30	75,0%
Hall 2018	58	39	67%
David 2019	29	1	3%
Weaning [from MCS] (pts)
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0	%
Mastroianni 2016	14	6	42,9%
David 2019	29	21	72,4%
Chung [9] 2019	100	18/30	60,0%
Successfull weaning (pts)
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0	%
Bernhardt 2019	22	7	31,80%
Griffith 2013	16	1/15	6,67%
Gaudard 2015	40	18	45,00%
Myocardial Recovery (pts)
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0	%
Bansal 2016	24	6	25%
Boll 2019	22	4	18,20%
Bernhardt 2019	22	7	31,80%
Bertoglio 2019	9	3	33,33%
Griffith 2013	16	13	93,00%
Gaudard 2015	40	16	40,00%
Chung 2019	30	30	100,0%
Bridge to HTx (pts)
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0	%
Lima 2016	40	20	50,0%
Hall 2018	58	15	25,9%
Monteagudo-vela 2019	14	6	42,9%
David 2019	12	1	8,3%
Chung 2019	100	47	47,0%
Bansal 2016	24	2	8,3%
Gaudard 2015	40	3	8,0%
Bridge to LVAD (pts)
First Author, Year	Sample size	Impella 5.0	%
Lima 2016	40	20	50,0%
Hall 2018	58	20	34,5%
Monteagudo-vela 2019	14	3	21,4%
Boll 2019	22	6	27,3%
Chung 2019	100	23	23,0%
Bernhardt 2019	22	6	36,4%
Bertoglio 2019	9	6	66,7%
Gaudard 2015	40	9	23,0%
Mastroianni 2016	14	3	28,5%
Bansal 2016	24	9	37,5%

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Tabella 12. Outcome di Efficacia: Marker di SC

CLINICAL-LABORATORISTIC CHARACTERISTICS (PRE-POST MCS)
Strong Outcomes
MAP (mmHg)
First Author, Year	Sample size	PRE	ICU return	POST (6h)	POST (24h)	POST (48 h)	p value
Mastroianni 2016	14	59,6±8,9	–	–	74,3±9,1	–	0,01
Lima 2016	40	71±11	–	–	82±20	–	0,01
Griffith 2013	16	71,4±12,5	–	–	83,1±7,5	–	0,01
Gaudard 2015	40	65 (58-74)	76 (66-86)	76(71-80)	79 (74-88)	80 (75-86)
CI (l/min/mq)
First Author, Year	Sample size	PRE	ICU return	POST (6h)	POST (24h)	POST (48 h)	p value
Mastroianni 2016	14	1,6±0,4	–	–	2,8±0,3	–	0,001
Lima 2016	40	1,81±0,52	–	–	2,88±0,7	–
Hall 2018	58	1,8±0,6	–	–	2,8±0,6	–	0,0001
Chung 2019	100	1,8 (1,4-2,3)	–	–	3,1 (2,6-3,6)	–
Griffith 2013	16	1,6±0,4	–	–	2,5±0,4	–	0,0001
PCWP (mmHg)
First Author, Year	Sample size	PRE	ICU return	POST (6h)	POST (24h)	POST (48 h)	p value
Mastroianni 2016	14	22±4	–	–	14±4	–	0,01
Hall 2018	58	28±9	–	–	19±11	–	0,002
SvO2 (%)
First Author, Year	Sample size	PRE	ICU return	POST (6h)	POST (24h)	POST (48 h)	p value
Mastroianni 2016	14	55±4	–	–	71±5	–	0,001
Gaudard 2015	40	62 (56-68)	74 (68-77)	70 (65-77)	75 (70-80)	70 (69-73)
Lactate (mmol/L)
First Author, Year	Sample size	PRE	ICU return	POST (6h)	POST (24h)	POST (48 h)	p value
Schibilsky 2016	8	2,3±1,0	–	–	1,3±0,5	–	0,06
Mastroianni 2016	14	4,7±1,2	–	–	1,7±0,6	–	0,001
Gaudard 2015	40	3,8 (1,7-5,9)	3,4 (1,7-5,1)	2,5 (1,5-3,4)	1,6 (1,2-2,8)	1,5 (1,0-2,1)	–
Systolic Blood Pressure (mmHg)
First Author, Year	Sample size	PRE	ICU return	POST (6h)	POST (24h)	POST (48 h)	p value
Hall 2018	58	89±16	–	–	103±19	–	0,002
Lima 2016	40	90±16	–	–	105±20	–	0,001
Cardiac Power Output (W)
First Author, Year	Sample size	PRE	ICU return	POST (6h)	POST (24h)	POST (48 h)	p value
Hall 2018	58	0,6±0,3	–	–	1,1±0,5	–	0,0001
Lima 2016	40	0,54±0,17	–	–	1,18±0,61	–	0,002
Vasoactive inotropic score
First Author, Year	Sample size	PRE	ICU return	POST (6h)	POST (24h)	POST (48 h)	p value
Gaudard 2015	40	51 (13-112)	47 (17-96)	43 (18-82)	24 (8-56)	–	9 (0-32)
Inotrope score
First Author, Year	Sample size	PRE	ICU return	POST (6h)	POST (24h)	POST (48 h)	p value
Gaudard 2015	40	10 (1-17)	5 (0-15)	1 (0-9)	0 (0-4)	0 (0-4)	–
NT-proBNP (ng/L)
First Author, Year	Sample size	PRE	ICU return	POST (6h)	POST (24h)	POST (48 h)	p value
Gaudard 2015	40	3736 (1436-8024)	–	–	1638 (799-5689)	1780 (745-3931)	–
Creatinine (µmol/L)
First Author, Year	Sample size	PRE	POST (10h)	p value
Schibilsky 2016	8	1,3+-0,8	1,1+-0,5	0,9
	–	–	POST (implantation)	–
Bansal 2016	24	2.17 mg/dl	1.50 mg/dl	0,0043
INTERMACS score
First Author, Year	Sample size	INTERMACS 1	INTERMACS 2	INTERMACS 3
Lima 2016	40	32%	66%	–
Chung 2019	100	57,00%	33%	10%
LV ejection fraction (%)
First Author, Year	Sample size	PRE	POST – impella removal	p value
Gaudard 2015	40	10% (IQR 7-10)	30 % (IQR 15-40)	0,001

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Tabella 13. Caratteristiche degli studi di letteratura secondaria inclusi

N°	FIRST AUTHOR	TITLE	YEAR	JOURNAL/ INSTITUTION	STUDY TYPE	N° of considered STUDIES	INTERVENTION	CONTROL	OUTCOME	RESULTS	CONCLUSION
1	Batsides (25)	Outcomes of Impella 5.0 in Cardiogenic Shock. A Systematic Review and Meta-analysis	2018	Innovations	Systematic Review and Meta-analysis	6	Impella 5.0	nd	Survival to discharge	The use of Impella 5.0 was associated with a survival to next therapy rate of 73.5% in patients supported for acute on chronic decompensated heart failure and a 30-day survival rate of 68.6%.	Impella 5.0/LD is associated with very favourable survival outcomes and a high rate of myocardial recovery in CS patients.
2	Den Uil (26)	Short-term mechanical circulatory support as a bridge to durable left ventricular assist device implantation in refractory cardiogenic shock: a systematic review and meta-analysis	2017	European Journal of Cardio-Thoracic Surgery	Systematic Review and Meta-analysis	39	MCS (IABP, Impella 5.0, TandemHearth, ECMO, CentriMaag)	Other MCS	All available outcome		Thirty-nine studies, mainly registries of heterogeneous patient populations (n = 4151 patients), were identified. Bridge to durable LVAD was most frequently performed in patients with end-stage cardiomyopathy. The study concludes that temporary MCS can be used to bridge patients with cardiogenic shock towards durable LVAD.
3	Schultz (27)	Meta-Analysis of Outcomes of Axillary and Subclavian Implanted Impella 5.0 for Cardiogenic Shock	2019	Journal of Cardiac Failure	Meta-analysis	10	Impella 5.0	nd	Survival  Adverse effect		Ten studies included in the final analysis (n=125 patients) evaluated 30-day survival and adverse events. In conclusion the axillary or subclavian Impella 5.0 has a relatively low adverse event rate and can be used for longer periods of time than others temporary support devices.
4	Health Evidence Review Commission  (HERC) (28)	Temporary Percutaneous Mechanical Circulatory Support with Impella Devices	2018	Health Evidence Review Commission (HERC) (Draft for public Consultation)	Systematic Review	7	Impella 5.0	IABP, Impella 2,5/CP, TandemHeart	Survival, Major adverse effect,		Based on a small number of comparative studies, Impella 5.0 does not appear to improve clinical outcomes for both indications (cardiogenic shock and percutaneous coronary angioplasty with high risk) and, in cardiogenic shock, appears to be associated with a greater number of adverse events as compared to IABP. Thus, HERC does not recommend the reimbursement of Impella 5.0 for either of the two indications.
5	Esfandiari (29)	The Impella® Percutaneous Ventricular Assist Device	2009	Report HTA of the McGill University Health Centre	HTA Report	45	Impella 5.0/2.5/CP		Survival to sicharge, 30-day survival, hemodynamic stability		The Impella 5.0 device is clearly more clinically effective than IABP or ECMO. It is also less traumatic and less expensive than other available ventricular assist devices. •  the use of Impella 5.0 can be cost saving. • Case selection is critical. Used too early is unproductive and expensive. Used too late, when pump failure, end-organ failure or brain death are irreversible its use is wasteful. • Review of current use of this technology at the McGill University Health Centre indicates that utilisation is restrained and appropriate.
6	Lee (30)	Percutaneous Ventricular Assist Devices: A Health Technology Assessment	2017	Report HTA – Health Quality Ontario	HTA Report	18	Impella 5.0 / 2.5	nd	Mortality, hemodynamic stability, major adverse events, bleeding complications, vascuolar complications,	No randomized controlled trials or prospective observational studies with a control group have studied Impella CP and Impella 5.0 (other models of the device) in patients undergoing high-risk PCI or patients with cardiogenic shock.	On the basis of evidence of low to very low quality, Impella 2.5 devices were associated with improved hemodynamic stability, but had mortality rates and safety profile similar to IABPs in high-risk PCI and cardiogenic shock. Our cost-effectiveness analysis indicated that Impella 2.5 is likely associated with greater costs and fewer quality-adjusted life years than IABP.  Their budget impact analysis revealed that, in the first 4 years, publicly funding Impella 2.5 and Impella 5.0 could result in incremental spending for high-risk PCI ($1.3–$5.3 million per year) and cardiogenic shock ($1.6–$6.3 million per year)
7	Emergency Care Research Institute  (ECRI) (31)	Impella 5.0/LD (Abiomed, Inc.) for Treating Left Ventricular Heart Failure	2017	ECRI Institute	HTA Report	6	Impella 5.0	ECMO, Impella 2,5			Available evidence is insufficient to draw conclusions about the comparative safety and effectiveness of the Impella 5.0 compared to other temporary circulatory support devices for treating left ventricular heart failure.

Legend: 

LV (left ventricle), ECMO (extracorporeal membrane oxygenation), ECRI (Emergency Care Research Institute) LVAD (left ventricular assist device), MCS (mechanical circulatory support), CS (cardiogenic shock), HTA (Health Technology Assessment), IABP (Intra-aortic balloon pump), HERC (health evidence review commission), PCI (percutaneous coronary interventions), GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation).

 

Tabella 14. PRISMA flowchart clinical trial

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Tabella 15. Trial Clinici inclusi

N°

PROTOCOL NUMBER

PRIMARY SPONSOR

COUNTRY

DATE OF 1st ENROLEMENT

STATUS

SAMPLE SIZE (n° pts)

CLINICAL CONDITIONS

POPULATION AGE (years)

INTERVENTION

COMPARATOR

OUTCOMES

RESULTS

1

NCT04084015 (32)

Massachusetts General Hospital

not specified

01.10.2019

Not yet recruiting

20

CS

>=18

Axillary Impella

no comparator

• 30-day after VA-ECMO cannulation or discharge: • survival • death from cardiovascular causes • left ventricular function • neurological functional status New York Heart Association functional status

not avaiable

Table: We report 1 registered clinical trials on the use of Impella 5.0. Unfortunately, the results of the involved trial are not included because it is on recruitment.

In our research we found other six Cinical Trials (Registration numbers: NCT04143893, NCT03378739, NCT02468778, NCT04184635, NCT04117230, NCT03528291, NTR3450) in which device group Impella is involved and that can provide further data on Impella 5.0.

Legend:

VA ECMO (Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation), CS (Cardiogenic Shock), pts (patients)

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Tabella 16. Quality Appraisal degli studi inclusi eseguita per il report

Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale			Engstrom 2011 (12)	Monteagudo-Vela 2019 (20)	Ouweneel 2018 (21)
Selection	Representativeness of the exposed cohort	truly representative of the average __________ in the community
		somewhat representative of the average __________ in the community	x	x	x
		selected group of users eg nurses, volunteers
		no description of the derivation of the cohort
	Selection of the non exposed cohort	drawn from the same community as the exposed cohort	x	x	x
		drawn from a different source
		no description of the derivation of the non exposed cohort
	Ascertainment of exposure	secure record	x	x	x
		structured interview
		written self report
		no description
	Demonstration that outcome of interest was not present at start of study	Yes	x	x	x
		No
Comparability	Comparability of cohorts on the basis of the design analysis	study controls for the most important factors____________
		study controls for any additional factor	x	x	x
Outcome	Assessment of outcome	indipendent blind assessment
		record linkage	x	x	x
		self report
		no description
	Was follow up long enough for outcomes to occur	yes	x	x	x
		no
	Adequacy of follow up cohorts	complete follow up- all subjects accounted for	x	x	x
		subjects lost to follow up unlikely to introduce bias- small number lost-> _____% follow up, or description provided of those lost
		follow up rate <_____% and no description of those lost
		no statement
		Total	8	8	8

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Tabella 17. Complicanze dei pazienti trattati con Impella e con i Comparator in Ospedale San Raffaele

Complication	Impella 5.0 (n=22)	Impella 2.5/CP (n=111)	P value a
AKI requiring CRRT – n (%)	5 (22,7%)	40 (36,0%)	0,228
Limb ischaemia requiring intervention – n (%)	0 (0%)	21 (18,9%)	0,026
Vascular access complication – n (%)	1 (4,5%)	17 (15,3%)	0,173
Major bleeding – n (%)	4 (18,2%)	28 (25,2%)	0,480
Minor bleeding – n (%)	4 (18,2%)	24 (21,6%)	0,718
Hemolysis – n (%)	4 (18,2%)	35 (31,5%)	0,209
Gastrointestinal bleeding – n (%)	3 (13,6%)	16 (14,4%)	0,924
Thrombosis – n (%)	1 (4,5%)	1 (0,9%)	0,199
Device exchange – n (%)	2 (9,1%)	1 (0,9%)	0,018
Sepsis	9 (40,9%)	47 (42,3%)	0,901
Stroke	1 (4,5%)	5 (4,5%)	0,993
Ischemic stroke	1 (4,5%)	5 (4,5%)	0,993

a Continuous variables were compared using T-test for normal variables and Mann–Whitney U test for non-normal data. Categorical variables were compared with Fisher’s exact test or chi-squared test when appropriate

Legend: AKI acute kidney injury, CRRT continuous renal replacement therapy

Fonte di dati: Questionari semistrutturati sottoposti a professionisti di IRCCS Ospedale San Raffaele

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Tabella 18. Eventi ospedalieri in pazienti con Impella 5.0 vs Impella 2.5/CP di Ospedale San Raffaele

Events		Impella 5.0 (n=22)	Impella 2.5/CP (n=111)	P valuea
Median duration of Impella – days		15 [11-18]	4 [2-7]	<0,001
Mobilization – n (%)		12 (54,5%)	0 (0%)	< 0,001
Heart recovery – n (%)		11 (50,0%)	50 (45,0%)	0,670
Discharge – n (%)		20 (90,9%)	62 (55,9%)	0,002
	With native heart	11 (50,0%)	50 (45,0%)	0,670
	With LVAD	6 (27,3%)	12 (10,8%)	0,041
	With MCS to HTX	3 (13,6%)	12 (10,8%)	0,702
Death – n (%)		2 (9,1%)	49 (44,1%)	0,002
Cause of death	Multiorgan Failure	1 (4,5%)	32 (28,8%)	0,019
	Neurological death	0 (0%)	10 (9,0%)	0,143
	Other	1 (4,5%)	7 (6,3%)	0,751

LVAD Left ventricular assist device, MCS Mechanical circulatory support, HTX awaiting transplant

^a Continuous variables were compared using T-test for normal variables and Mann–Whitney U test for non-normal data. Categorical variables were compared with Fisher’s exact test or chi-squared test when appropriate

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Tabella 19. Follow-up a 30 giorni di pazienti con Impella 5.0 vs Impella 2.5/CP di Ospedale San Raffaele

Events at 30 days	Impella 5.0 (n = 22)	Impella 2.5/CP (n=102)	P value
Death – n (%)	2 (9,1%)	40 (39,2%)	0,007
LVAD – n (%)	4 (18,2%)	10 (9,8%)	0,260
Heart transplantation – n (%)	1 (4,5%)	1 (1,0%)	0,229

LVAD =Left ventricular assist device

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Tabella 20. Diagnosis Related Group per impianto di ECMO, Impella 5.0 e Supporto ventricolare LVAD

ECMO	DRG n. 541	Extracorporeal oxygenation of the membranes or tracheostomy with mechanical intervention for 96 hours or more, or main diagnosis not related to face, mouth and neck with major surgery (Hospital stay > 30 days)	€ 74.247
	DRG n. 541	Extracorporeal oxygenation of the membranes or tracheostomy with mechanical intervention for 96 hours or more, or main diagnosis not related to face, mouth and neck with major surgery (Hospital stay up to 30 days)	€ 37.123
Impella 5.0	DRG n. 525	Implantation of another cardiac assistance system	€ 21.232
LVAD	DRG n. 103	Heart transplant or cardiac assistance system implantation (3752, 3765, 3766)	€ 125.900

DRG= Diagnosis related group; LVAD=Left Ventricular Assist Device; VA-ECMO= Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation

Source of Data: Extract from “Tariffario delle Prestazioni di Ricovero Ospedaliero” di Regione Lombardia

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Tabella 21. Tempi di degenza medi nel campione di pazienti utilizzato per l’analisi economica con dati originali di Ospedale San Raffaele

	Average length of stay
	VA-ECMO days	IMPELLA 5.0 days	VA-ECMO/L-VAD days	IMPELLA 5.0 / L-VAD days
Coronary Care Unit	–		–	22,8
Cardiac Surgery Intensive Care Unit	69	–	78,6	31,6
TOTAL Average length of hospital stay	69	27,6	78,6	54,4

LVAD=Left Ventricular Assist Device; VA-ECMO= Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation

Fonte di dati: Dati originali di Pazienti Trattati in IRCCS Ospedale San Raffaele

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Tabella 22. Outcome Economici da Revisione di Letteratura

Economic outcomes
blood product costs saving	1	Cheung, 2012 [57]	Impella 5.0 ECMO	60	61% 0%	p<0.001
perfusion costs saving	1	Cheung, 2012 [57]	Impella 5.0 ECMO	60	100% 0%	//
ICU costs saving	1	Cheung, 2012 [57]	Impella 5.0 ECMO	60	25% 0%	//
reduction in lenght of stay	1	Cheung, 2012 [57]	Impella 5.0 ECMO	60	4,8 days 0 days	//
total costs saving	2	Cecere , 2010 [58]	Impella 5.0 Impella 2.5 alternative treatment	11	∼$200.000 // $ 0	//
		Cheung, 2012 [57]	Impella 5.0 ECMO	60	12% 0%	//

DRG= Diagnosis related group; LVAD=Left Ventricular Assist Device; VA-ECMO= Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation

Fonte di dati: Revisione sistematica condotta nel presente report

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Tabella 23 – Punteggi medi questionari a professionisti Ospedale San Raffaele

Dominio	Item	Comparator (ECMO/Impella 2.5/Impella CP)	Impella 5.0
Ethical Impact	Accessibility of the technology to the general population	1,71	1,71
	Accessibility of the technology to protected categories	1,71	1,71
	Impact on waiting lists	0	0
	Impact on healthcare migration	1,29	1,57
	Existence of factors that could prevent a group from benefitting from the technology	0,14	0,29
	Impact of the patient’s willingness to pay on the accessibility of the technology	0	0
	General level of equity for the target population	1,14	1
	Mean	0,86	0,9
Organizational impact – Short term	Need for additional staff	-1,13	-0,88
	Need for training of the staff, responsible for carrying out the procedure	-1,13	-1,13
	Need for training of the support staff	-0,75	-0,25
	Need for training of patient and car-giver	-0,63	-0,25
	Need for meetings, after the introduction of the technology	-0,38	0,13
	Learning curve	-1,25	-1
	Need for new spaces	-1,38	-0,75
	Need for new furnishing	-0,88	-0,5
	Need for new equipment	-0,25	0,13
	Upgrade of currently in-use equipment	-0,25	0
	Need for new devices	-0,75	-0,38
	Impact on internal processes	-1,38	-0,88
	Impact on purchase processes	-1,88	-1,88
	Impact on linking processes between departments	-1,38	-1,13
	Impact on PDT / PDTA (clinical pathways)	1,38	1,25
	Mean	-0,8	-0,5
Organizational impact – Long term	Need for additional staff	-1,38	-1,13
	Need for training of the staff, responsible for carrying out the procedure	-1	-0,63
	Need for training of the support staff	-0,75	-0,25
	Need for training of patient and car-giver	-0,75	-0,25
	Need for meetings, after the introduction of the technology	-0,38	-0,13
	Learning curve	-1,38	-0,88
	Need for new spaces	-1,38	-0,75
	Need for new furnishing	-0,88	-0,38
	Need for new equipment	-0,5	-0,13
	Upgrade of currently in-use equipment	-0,38	0
	Need for new devices	-0,75	-0,25
	Impact on internal processes	-1,25	-1,13
	Impact on purchase processes	-1,88	-1,88
	Impact on linking processes between departments	-1,25	-0,88
	Impact on PDT / PDTA (clinical pathways)	1,38	1,25
	Mean	-0,83	-0,49
Dominio	Item	Comparator (ECMO/Impella 2.5/Impella CP)	Impella 5.0
Impact on equity	Safeguard of patient’s autonomy	0,2	0,8
	Safeguard of human dignity and patient’s self-determination	-0,8	-0,6
	Safeguard of patient’s social values and willingness to pay	0	0
	Social safeguard of protected categories	0	0
	Impact on social costs	0	0
	Level of understanding of the technology by patients and citizenship	-0,8	-0,8
	Impact on patient’s quality of life	1,8	1,8
	Impact on care-giver’s quality of life	-0,2	-0,6
	Mean	0,03	0,08
Legal impact	Authorization level (national, european, internazional)	3	2,5
	Need for incorporation of the technology into a register	-0,5	-1,17
	Fullfillment of the safety requirements	1,33	1,67
	Production guarantees	1,83	1,67
	Need for price control	-0,33	-0,5
	Need for use regulation	-0,33	-0,83
	Level of legal coverage for all the user’s categories	1,83	1,83
	Level of thoroughness of user’s manual / IFU	1,83	2
	Mean	1,08	0,9
Impact on nursing care activities	Activity of Daily Livings	-0,12	0,42
	Monitoring/Safety	0,17	0,33
	Caring/Support	0,34	0,65
	Rehabilitation/Instruction/Education	0,11	0,8
	Outcomes of long-term care	-0,98	-0,27
	Documentation	0,14	0,37
	Mean	-0,05	0,38

Fonte di dati: Questionari semistrutturati sottoposti a professionisti di IRCCS Ospedale San Raffaele, punteggi medi. Per ciascuna domanda il punteggio dato varia tra -3 e +3, in relazione all’impatto percepito.

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Figura 1. PRISMA flowchart letteratura secondaria

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Figura 2. Impatto percepito sulla sicurezza di Impella 5.0 e Comparatori da professionisti di Ospedale San Raffaele

Fonte di dati: Questionari semistrutturati sottoposti a professionisti di IRCCS Ospedale San Raffaele

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Figura 3. Sopravvivenza a 30 giorni dei pazienti di Ospedale San Raffaele trattati con Impella 5.0 e Comparatori

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Figura 4. Sopravvienza a 30 giorni con cuore originario dei pazienti di Ospedale San Raffaele trattati con Impella 5.0 e Comparatori

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Figura 5. Questionari BERNCA – Impatto sulla gestione infermieristica

Fonte di dati: Questionari BERCA sottoposti a infermieri

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Figura 6. Campioni utilizzati nell’analisi economica con dati originali di Ospedale San Raffaele

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Figura 7. Impatto etico percepito di Impella 5.0 e Comparatori da professionisti di Ospedale San Raffaele

Fonte di dati: Questionari semistrutturati sottoposti a professionisti di IRCCS Ospedale San Raffaele

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Figura 8. Impatto organizzativo qualitativo a breve termine (12 mesi) percepito di Impella 5.0 e Comparatori da professionisti di Ospedale San Raffaele

Fonte di dati: Questionari semistrutturati sottoposti a professionisti di IRCCS Ospedale San Raffaele

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Figura 9. Impatto organizzativo qualitativo a lungo termine (36 mesi) percepito sulla sicurezza di Impella 5.0 e Comparatori da professionisti di Ospedale San Raffaele

Fonte di dati: Questionari semistrutturati sottoposti a professionisti di IRCCS Ospedale San Raffaele

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Figura 10. Impatto organizzativo quantitativo percepito sulla sicurezza di Impella 5.0 e Comparatori da professionisti di Ospedale San Raffaele

Fonte di dati: Questionari semistrutturati sottoposti a professionisti di IRCCS Ospedale San Raffaele

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Figura 11. Impatto percepito sull’equit. di Impella 5.0 e Comparatori da professionisti di Ospedale San Raffaele

Fonte di dati: Questionari semistrutturati sottoposti a professionisti di IRCCS Ospedale San Raffaele

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Figura 12. Impatto legale percepito di Impella 5.0 e Comparatori da professionisti di Ospedale San Raffaele

Fonte di dati: Questionari semistrutturati sottoposti a professionisti di IRCCS Ospedale San Raffaele

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Bibliografia

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