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13 Giugno 2023

GIHTAD (2023) 16:5

ARTICOLO ORIGINALE

Analisi retrospettiva dei costi e di outcome sanitari in pazienti affetti da asma grave in un contesto real-world: il caso di studio benralizumab

Retrospective analysis of costs and health outcomes in patients with severe asthma in a real-world setting: the benralizumab case study

Filippo Rumi¹, Agostino Fortunato¹, Debora Antonini¹, Elda Graziani², Simonetta Masieri², Stella Modica², Victoria Tourtchenko⁴, Angelo Coppola⁵, Luca Ferrara⁶, Sara Beomonte Zobel⁷, Matteo Bonini⁸, Cristiano Caruso⁸, Carlo Cavaliere⁷, Luciano Cattani⁹, Simona Barbaglia¹⁰, Alessandro Monaco¹¹

Abstract

Introduzione: L’asma è una delle malattie respiratorie croniche più diffuse in Italia, con circa tre milioni di persone che ne sono affette. La sintomatologia causa l’infiammazione cronica delle vie aeree e crisi respiratorie, all’aumentare della severità si aggiungono anche ansia e depressione. L’attuale trattamento farmacologico è basato sul costante monitoraggio dei sintomi tramite i corticosteroidi. Lo scopo del seguente paper è di indagare sugli outcome sanitari e sociali derivanti dall’utilizzo di benralizumab, in alternativa all’attuale trattamento.

Metodi: Per strutturare l’elaborato è stato analizzato il profilo dei costi diretti e indiretti sanitari del farmaco, tramite una survey che indagava sullo stato di salute in termini di visite e ospedalizzazioni e giorni persi dal lavoro un anno prima di iniziare la terapia biologica e un anno dopo dall’inizio. Inoltre, tramite il questionario SF-12 è stato esaminato l’impatto della terapia su aspetti psicologici, sociali e di qualità della vita.

Risultati: Nell’analisi comparativa sui costi, benralizumab è risultato ridurre sostanzialmente tutti i parametri analizzati grazie al maggior controllo della malattia rispetto all’anno prima della sua introduzione, così come la riduzione delle perdite di produttività derivanti dal suo utilizzo. Dal punto di vista degli effetti psicologici i risultati indicano un miglioramento significativo nella componente relazionale della salute mentale.

Conclusioni: La presente analisi rileva un impatto di elevato valore apportato da benralizumab sia relativamente ai costi presi in considerazione sia in termini di percezione di salute del paziente malato di asma grave. Infatti, tramite il maggior controllo della malattia e dei suoi sintomi viene modificata radicalmente la percezione che il paziente ha di sé stesso in relazione agli altri.

Parole chiave: Analisi retrospettiva; Benralizumab;

Asma grave; Terapia biologica.

English abstract

Introduction: Asthma is one of the most common chronic respiratory diseases in Italy, with about three million people suffering from it. Symptomatology causes chronic airway inflammation and respiratory crisis, as the severity increases, anxiety and depression are also added. Current drug treatment is based on constant monitoring of symptoms using corticosteroids. The purpose of the following paper is to investigate the health and social outcomes of using benralizumab as an alternative to current treatment.

Methods: To structure the paper, the direct and indirect health cost profile of the drug was analyzed through a survey investigating health status in terms of visits and hospitalizations and days lost from work one year before starting biological therapy and one year after starting. In addition, the impact of therapy on psychological, social and quality-of-life aspects was examined through the SF-12 questionnaire.

Results: In the comparative cost analysis, benralizumab was found to reduce substantially all the parameters analyzed due to the increased disease control compared to the year before its introduction, as well as the reduction in productivity losses from its use. From the perspective of psychological effects, the results indicate a significant improvement in the relational component of mental health.

Conclusion: The present analysis finds a high-value impact brought by benralizumab both relatively to the costs considered and in terms of the health perception of the severe asthma patient. Indeed, through the increased control of the disease and its symptoms the patient’s perception of himself in relation to others is radically changed.

Keywords: Retrospective analysis; Benralizumab;

Severe asthma; Biological therapy.

Introduzione

L’asma è una delle malattie respiratorie croniche più diffuse nel mondo, colpendo, secondo le stime dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2019, circa 262 milioni di persone e causando 461.000 morti [1]. In Italia i pazienti affetti da asma sono circa tre milioni, rappresentando quindi un consistente problema per la sanità pubblica [2].

La malattia è dovuta ad infiammazione cronica delle vie aeree e all’aumento di responsività bronchiale che causano crisi respiratorie (i cosiddetti “attacchi d’asma”) [3], e sintomi quali respiro sibilante, tosse, senso di costrizione toracica e fame d’aria.

La forma grave di malattia si stima colpisca circa il 10% della popolazione affetta da asma [2], ovvero pari a circa 300.000 soggetti in Italia. Quando la malattia non è controllata, a causa dei sintomi continui e delle riacutizzazioni, si aggiungono anche manifestazioni quali ansia e depressione [4]. Entrambe questi stati sono correlati con peggiori outcome clinici ed hanno prevalenza maggiore nei pazienti con asma grave non controllato proprio a causa del peggior controllo della malattia e di conseguenza di una peggiore qualità di vita [5, 6]. Allo stesso modo, i disturbi psichiatrici sono associati ad una peggiore aderenza ai farmaci e ad un aumento delle esacerbazioni e delle visite di emergenza [7].

Il trattamento farmacologico di tale patologia è basato sul constante monitoraggio dei sintomi, dei fattori di rischio, delle comorbidità e degli effetti collaterali. Più nel dettaglio, i principali farmaci utilizzati per tentare di raggiungere il controllo della malattia sono i corticosteroidi inalatori (ICS) associati a broncodilatatori, altri farmaci inalatori addizionali, corticosteroidi orali (OCS) riservati al il trattamento dell’acuzie e i farmaci biologici.

Per le forme di asma grave eosinofila, allergica e non allergica, sono stati sviluppati diversi anticorpi monoclonali: gli anticorpi anti-IL-5 mepolizumab e reslizumab, l’antagonista del recettore IL-5 benralizumab e l’antagonista del recettore per l’IL4/13 dupilumab [8-12].

Numerosi sono gli studi presenti e la letteratura che hanno analizzato ed evidenziato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del benralizumab per il trattamento dell’asma eosinofila grave. In particolare, diversi studi clinici di Fase III (SIROCCO [13], CALIMA [14], ZONDA [15], ANDHI [16]) hanno evidenziato che l’utilizzo del benralizumab per l’asma grave riduce il tasso annuale di riacutizzazioni, l’utilizzo di OCS, migliora la sintomatologia, le funzioni polmonari (determinate dal Volume Espiratorio Massimo nel 1° secondo – VEMS), nonché la qualità della vita [16]. A queste evidenze si è aggiunto lo studio clinico BORA [17] che ha confermato i dati precedenti con un’osservazione prolungata a due anni, cui recentemente si è aggiunto il trial di sicurezza a lungo termine MELTEMI che ha evidenziato che il profilo di sicurezza e di efficacia del farmaco è consistentemente favorevole durante un trattamento continuativo di 5 anni [18].

Visti i risultati positivi derivanti dai trial clinici, attraverso la raccolta di dati di pazienti trattati con benralizumab secondo reale pratica clinica, risulterebbe utile valutare l’impatto del farmaco sugli outcome sanitari e sociali correlati all’asma grave non controllato in un contesto “real world”.

Metodi

Al fine di indagare l’impatto economico relativo a benralizumab è stata sviluppata un’analisi dei costi diretti e indiretti sanitari che, attraverso un’analisi comparativa, permettesse di confrontare gli outcome sanitari dei pazienti. A tal fine è stata sviluppato un questionario per raccogliere real world evidence relative ai pazienti afferenti a strutture ospedaliere della Regione Lazio. L’orizzonte temporale oggetto di analisi è pari a 2 anni, l’anno precedente all’introduzione del trattamento con il farmaco biologico e dopo un anno di utilizzo del farmaco. Inoltre, si è voluto valutare l’impatto della terapia biologica sul benessere psicologico percepito dai pazienti post trattamento. Per l’analisi, sono stati raccolti retrospettivamente dati di soggetti affetti da asma grave eosinofilico trattati as per clinical practice con il farmaco biologico benralizumab quali:

1. Anagrafica del paziente

• Età
• Sesso
• Comorbidità
• Professione

2. Terapie

• Terapia utilizzata per la condizione asmatica
• Utilizzo di OCS (settimane di utilizzo)

3. Visite e Ospedalizzazioni

• Visite ambulatoriali
• Accessi in pronto soccorso
• Ospedalizzazione per riacutizzazione
• Degenza media
• Ospedalizzazione per tutte le cause

4. Costi indiretti

• Giorni di lavoro persi a causa della condizione
• Beneficiari della Legge 104/92.

Il form di raccolta dati sopra descritto è stato validato da un panel di clinici esperti nella condizione oggetto di studio. 
Gli stessi clinici, afferenti a strutture ospedaliere della Regione Lazio, hanno rilevato retrospettivamente i dati di interesse dei pazienti coinvolti nello studio. Complessivamente sono stati raccolti dati su 82 pazienti, dei quali 80 inclusi nell’analisi, escludendo due pazienti già in trattamento con un anticorpo monoclonale nell’anno precedente all’avvio della terapia con benralizumab e con dati non completi. 
Il campione ha presentato una distribuzione omogenea tra il genere maschile e femminile con un’età media di 59.2 anni.

Per la valorizzazione economica delle terapie utilizzate sono stati estrapolati i prezzi dei prodotti indicati in Italia per il trattamento dell’asma, dei farmaci biologici disponibili per il trattamento dell’asma grave, utilizzando i prezzi ex-factory, provenienti dalle liste di trasparenza AIFA dei farmaci equivalenti e dalle liste dei farmaci di classe A e H, al netto delle riduzioni di legge (Determinazione AIFA del 3 luglio 2006 e del 27 settembre 2006), e senza l’inclusione degli sconti confidenziali SSN negoziati con AIFA. Dal costo della singola confezione sono stati stimati i costi annuali delle terapie esaminate utilizzando il Riassunto delle Caratteristiche del prodotto (RCP). Inoltre, sono stati esaminate le tariffe relative alle visite ambulatoriali, accessi in pronto soccorso e ospedalizzazioni derivanti da asma con e senza comorbidità, rispettivamente estrapolati dai DRG nazionali e dal nomenclatore delle prestazioni ambulatoriali specialistiche. Per aumentare l’accuratezza dell’osservazione si sono raccolte anche e ospedalizzazioni non strettamente correlate alle riacutizzazioni dell’asma grave, definite come “ospedalizzazioni per tutte le cause” indagando il DRG di riferimento al fine di definire le cause dell’accesso nel setting ospedaliero. In questo contesto, visto che le recenti pubblicazioni riportano una alta prevalenza della comorbidità nella popolazione di pazienti affetti da asma grave [19, 20] si sono voluti monitorare specificatamente i ricoveri per “poliposi nasali”.

Per indagare l’impatto della terapia su aspetti psicologici, sociali e di qualità della vita dei pazienti affetti con asma grave trattati con benralizumab, sono stati collettati dati ottenuti dal questionario SF-12 come strumento psicometrico in grado di cogliere la salute percepita dal paziente nell’anno antecedente il trattamento con il farmaco biologico e nell’anno seguente. L’SF-12 [21] è la versione breve del più noto SF-36, strumento utilizzato per descrivere la salute percepita dal paziente, largamente impiegato per valutare la salute in popolazioni peculiari come quelle di soggetti affetti da malattie croniche [22]. Lo strumento si compone di 8 scale, raggruppate in due indici sintetici: uno relativo alla salute fisica (Physical Component Survey – PCS) e uno relativo alla salute mentale (Mental Component Survey – MCS).

A fine esplorativo, si è utilizzato esclusivamente l’indice MCS, composto da 4 scale:

• ruolo sociale e stato emotivo (RE), che valuta il rendimento e la concentrazione percepita;
• salute mentale (MH), che valuta stati d’animo positivi e negatività;
• vitalità (VT), che valuta la sensazione di energia percepita;
• funzionamento sociale (SF), che valuta la limitazione percepita delle attività sociali.

In virtù di alcune peculiarità dell’asma grave, si sono modificate delle voci al questionario aggiungendo alcune specifiche, pertanto, per poter esaminare il cambiamento percepito dai pazienti si è chiesto loro di valutare la loro salute in due momenti, prima di iniziare la terapia biologica e dopo l’inizio del trattamento, inserendo nel questionario la seguente dicitura “Prima di iniziare la terapia biologica” all’inizio delle domande retrospettive e modificando come segue la consegna del questionario: “Qui sotto troverà una serie di domande che riguardano il suo vissuto da persona affetta da Asma grave prima e dopo l’inizio del trattamento con il farmaco biologico. Le chiediamo di leggere attentamente ciascuna affermazione e di rispondere tenendo a mente il cambiamento che c’è stato nella sua vita dopo aver iniziato il trattamento”.

La versione definitiva del questionario è riportata in appendice.

Per la valutazione dell’impatto sulla qualità della vita, il questionario è stato somministrato all’intero campione coinvolto nello studio ma hanno completato la compilazione solo 54 pazienti (il 42,6% dei quali di genere maschile) con età compresa tra i 20 e gli 84 anni (M=60,31; DS=13,81).

Per le analisi delle risposte al questionario è stato utilizzato il pacchetto statistico SPSS, versione 25. Sono state svolte delle analisi preliminari e sono state calcolate le frequenze, le medie e le deviazioni standard delle variabili descrittive del campione e dei punteggi ottenuti dai soggetti nelle varie scale. Come indicato sopra, l’analisi è stata condotta su un sotto campione di 54 pazienti. Per verificare l’ipotesi che ci siano delle differenze nella salute mentale percepita dai pazienti prima e dopo la terapia biologica, abbiamo condotto un t-test a campioni accoppiati inserendo i singoli item, le scale e l’indice MCS totale.

Risultati

L’analisi ha indagato inizialmente le terapie utilizzate dai pazienti per gestire il loro asma grave. Nell’anno precedente all’inizio del trattamento con la terapia biologica il 40% dei pazienti era in trattamento farmacologico con ICS/LABA+OCS, ovvero corticosteroidi inalatori e orali in associazione con broncodilatatori adrenergici ed il 70% utilizzava gli OCS come terapia principale. Dopo un anno dall’inizio del trattamento i risultati mostrano una riduzione sostanziale nell’utilizzo degli OCS, con un valore di utilizzo pari al 16,25% dei pazienti e l’interruzione di qualsiasi terapia farmacologica per il 7,50% dei pazienti. In letteratura diversi studi sottolineano come un utilizzo prolungato di corticosteroidi orali sia correlato ad eventi iatrogeni che possono compromettere la salute e la qualità della vita del paziente, in tale contesto, la capacità della terapia biologica di ridurre l’utilizzo di OCS risulta essere un dato rilevante.

In appendice (Tabella A) vengono riportate le terapie utilizzate dal campione di interesse nell’anno precedente al trattamento con benralizumab e nell’anno successivo al trattamento con il farmaco biologico.

Nella Figura 1 vengono riportati gli scostamenti in termini di utilizzi settimanali di OCS da parte degli 80 pazienti del campione oggetto dell’analisi e, come si evince dal grafico, una quota significativa di pazienti è libera da OCS dopo l’inizio del trattamento biologico.

L‘analisi ha altresì indagato altri outcome sanitari, quali ricorso a visite specialistiche, accessi nel setting assistenziale del pronto soccorso, ed ospedalizzazioni. Di pari passo al minor utilizzo degli OCS e, talvolta, alla riduzione della terapia farmacologica, sono risultate notevoli le riduzioni nel numero di visite ambulatoriali, di accessi al pronto soccorso e di ospedalizzazioni per tutte le cause, nel confronto tra l’orizzonte temporale antecedente e successivo all’inizio del trattamento con la terapia biologica. Nello specifico, dai dati raccolti si sono registrati nell’anno precedente all’inizio del trattamento in media 0,6 accessi in pronto soccorso rispetto agli 0 accessi ad un anno dal trattamento. In merito alle ospedalizzazioni correlate all’asma grave (riacutizzazioni gravi) e le ospedalizzazioni per rinosinusite cronica con poliposi nasale l’introduzione della terapia biologica ha permesso di ridurre a zero il numero di ricoveri per paziente, rispetto ad una media nell’anno precedente di 0,3 e 1,3 rispettivamente. La stessa tendenza di diminuzione, probabilmente grazie al raggiungimento del controllo di malattia, è seguita dal numero di visite ambulatoriali. 
Infatti, rispetto ad una media di 5,4 visite per paziente nel primo anno oggetto dell’analisi, il secondo anno, a seguito del trattamento con benralizumab, tale media risultava essere pari a 2,9 per paziente per anno, compatibile con le normali rivalutazioni del controllo.

In appendice (Tabella B) vengono riportati i risultati dell’analisi e, per ciascun driver, viene riportata la media, il valore minimo, massimo e la deviazione standard risultante dai dati raccolti su tutto il campione.

L’80% dei soggetti nel campione presentava almeno una comorbidità relata all’asma grave, prima dell’introduzione della terapia biologica. Dai dati raccolti la rinosinusite cronica con poliposi nasale è risultata la comorbidità più frequente attestandosi al 30,56%, in linea con i dati dei registri italiani SANI e IRSA [23, 24], cui seguiva il reflusso gastroesofageo (MRGE) riportato per il 12,50% del campione di soggetti analizzati. Un dato interessante è dato dall’ipertensione che, nel campione analizzato, si associa frequentemente ad altre comorbidità. I dati sono riassunti in Figura 2.

Rilevazione costi diretti

Per il calcolo dei costi sanitari diretti sono state consultate le tariffe contenute nel nomenclatore delle prestazioni ambulatoriali specialistiche e le tariffe per la remunerazione delle prestazioni di assistenza ospedaliera per acuti (sistema DRG).

Al fine di stimare i costi relativi al trattamento nei due anni di analisi, si è proceduto alla consultazione delle liste di trasparenza AIFA. Nello specifico, il primo anno oggetto di studio si caratterizza per la valorizzazione delle terapie a base di (SABA/ICS-LABA/OCS) utilizzate per la gestione dell’asma grave. Il costo di tali trattamenti nell’anno precedente all’introduzione di benralizumab risulta essere pari a 45.707,04 €. In aggiunta a tali trattamenti, il primo anno di analisi è caratterizzato dall’utilizzo dei corticosteroidi, i quali comportano una più alta probabilità di complicanze nei pazienti e quindi un costo aggiuntivo [25, 26]. Sulla base di queste evidenze, considerando gli 80 pazienti oggetto d’analisi ed i 64 pazienti affetti da comorbidità (80%), si identifica un costo totale per eventi avversi dovuti al maggior utilizzo di OCS pari a 123.714,00 €. Tale costo deriva dallo studio di Canonica et al. [4], nel quale viene stimato uno “shadow cost” correlato all’utilizzo degli OCS nei pazienti affetti da asma grave e in presenza di comorbidità pari a 1957,50 €. Il costo totale di terapia nel primo anno di analisi è dunque pari a 169.421,04 €. 
Nel secondo anno è stato introdotto, in aggiunta alle terapie indicate nella raccolta dati, il farmaco biologico benralizumab, il cui costo per un trattamento completo, pari a 6,5 cicli annui, è di 9.514,09 € per paziente, considerando un’aderenza del 100% durante l’anno oggetto di analisi. 
In tale contesto è opportuno sottolineare che il costo terapia relativo al farmaco biologico non proviene da evidenze real world ma viene stimato utilizzando lo schema posologico indicato nell’RCP. Di conseguenza, considerando gli 80 pazienti oggetto d’indagine si è rilevato un costo totale di trattamento con benralizumab pari a 761.127,20 €. Considerando l’utilizzo dei trattamenti a cui viene aggiunto, con un costo di 38.976,98 €, il costo complessivo risulta di 800.104,18€ (Tabella 1).

Dal momento che nell’arco di un anno dall’inizio del trattamento con benralizumab, si è osservata una riduzione estremamente significativa dell’utilizzo dei corticosteroidi orali, pari alla completa eliminazione, la riduzione dei costi relativi agli eventi avversi relati all’uso di OCS si assume pari al 100%.

Dal confronto tra i due anni oggetto di analisi, prima dell’inizio del trattamento e dopo, si evidenzia una diminuzione del numero di visite ambulatoriali del 45,98%, ovvero una riduzione delle visite ambulatoriali pari a 197,8, con una conseguente risparmio pari a 4.087,33 €; riduzione nel numero degli accessi in Pronto Soccorso del 93,88%, con una conseguente riduzione dei relativi costi pari a 12.330,36 €; una riduzione del numero di ospedalizzazioni per riacutizzazione e per rinosinusite con poliposi nasale pari al 100%, con un conseguente totale azzeramento dei relativi costi (Tabella C – Appendice).

Infine, dai dati raccolti, l’ospedalizzazione per tutte le cause più frequente era correlata alla presenza di polipi nasali, si è valorizzato tramite il DRG 63 “Altri interventi su orecchio, naso, bocca e gola” il costo evitabile inerente alle ospedalizzazioni per questo tipo di intervento.

Nell’analisi si è definito anche il costo sostenuto dai pazienti (spesa out-of-pocket) per il trattamento farmacologico necessario per la poliposi nasale a seguito di intervento. Al fine di identificare tale costo, si è assunto un consumo medio dei farmaci generalmente utilizzati per il trattamento di tale condizione. I farmaci considerati per il trattamento sono tutti di classe C, e di conseguenza sono interamente a carico del paziente. Il costo annuale definito per paziente è pari a 464,40 €. Tale costo è stato stimato prendendo in considerazione una media del costo dei farmaci in classe C comunemente utilizzati per il trattamento delle poliposi nasali (fluticasone, beclometasone, mometasone).

Dopo un anno dal trattamento con benralizumab nessun paziente è stato ospedalizzato a causa della poliposi nasale. 
Ai fini dell’analisi, si è assunta una riduzione delle spese out-of-pocket per la gestione di questa complicanza.

Rilevazione costi indiretti

Per quanto concerne i costi indiretti, è stato utilizzato il metodo del “capitale umano” al fine di stimare le perdite di produttività derivanti dalle giornate di lavoro perso a causa della condizione da parte dei pazienti lavoratori. Pertanto, nel questionario è stato indagato il numero di giorni di lavoro perso a causa dell’asma grave, con il fine di stimare il burden sociale della condizione oggetto di studio. Dalle risposte si è potuto osservare che nell’anno precedente all’inizio del trattamento la media di giornate di lavoro perso era di 9,8 giorni per singolo paziente. L’introduzione della terapia biologica ha permesso di ridurre drasticamente le giornate di lavoro perse, che nello stesso orizzonte temporale, risultava in una media per paziente di 0,8 giornate di lavoro perso.

Sulla base delle informazioni raccolte, è stata sviluppata un’analisi dei costi cercando di stimare dalla prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale e dalla prospettiva sociale, l’impatto economico della terapia biologica sui pazienti affetta da asma grave. Nell’ottica della prospettiva sociale, utilizzando l’approccio del “capitale umano”, ovvero considerando le perdite di produttività del paziente espresse in termini di giornate di lavoro perse a causa della condizione, è stato stimato il burden sociale della condizione oggetto d’analisi. Nell’analisi dei costi indiretti vengono assunte un numero di ore lavorative annuali pari a 2080. Degli 80 pazienti oggetto di analisi, 53 hanno fornito informazioni relative alla professione e allo stato lavorativo. Tra questi è stata estrapolata la distribuzione per macroarea di occupazione ed è risultato che il 35,85% sono lavoratori dipendenti, il 32,08% sono pensionati, il 3,77% sono disoccupati in cerca di occupazione, e il 9,43% non sono occupati e non sono in cerca di lavoro. Pertanto, al fine di valorizzare le perdite di produttività sono stati valorizzati nell’analisi solamente coloro che hanno indicato uno status lavorativo dipendente o libero professionale. Di conseguenza, l’analisi dei costi indiretti è stata basata su un numero di 28 lavoratori. Quattro categorie lavorative con differenti retribuzioni salariali sono state identificate e sono: dirigenti (salario annuo medio pari a 85.000 €; 
incidenza del 1,03%), middle management (55.836 €; 3,90%), impiegati (30.140 €; 38,80%), e liberi professionisti (20.000 €; 56,28%). Le medie salariali utilizzate sono state identificate tramite il Contratto Collettivo Nazionale dei Lavoratori (CCNL).

Inoltre, la media delle giornate di lavoro perse in un mese nell’anno precedente all’inizio del trattamento risulta essere pari a 9,8; dopo un anno dal trattamento la media delle giornate di lavoro perse in un mese è pari a 0,8. Dunque, dalla comparazione della media delle giornate perse nell’anno precedente all’inizio del trattamento e dopo un anno dal trattamento, si evidenzia un miglioramento pari a 9 giornate di lavoro.

In appendice (Tabella D) sono riportati i risultati dell’analisi dei costi indiretti per i pazienti affetti da asma grave nell’anno precedente all’inizio del trattamento e nell’anno seguente all’introduzione del farmaco biologico, da cui risulta che la perdita media di produttività tra i pazienti affetti da asma grave è pari a 1.346,74 € e a 116,78 € rispettivamente.

Dall’analisi svolta, i cui risultati conclusivi sono riportati in Tabella 2 dove si riporta la comparazione dei costi diretti sostenuti nell’anno precedente al trattamento con benralizumab e dei costi sostenuti dopo un anno dal trattamento, si evidenzia una riduzione del 45,98% nelle visite ambulatoriali, una riduzione degli accessi al Pronto Soccorso pari al 93,88%, una diminuzione del 100% nel numero di ospedalizzazione per riacutizzazione e nel numero di ospedalizzazioni per la gestione di altre comorbidità tipiche dell’asma grave (rinosinusite cronica con poliposi nasale). Inoltre, si evidenzia come, dopo un anno dal trattamento con il farmaco biologico, la spesa out-of-pocket, sostenuta dal paziente, derivante proprio dalla gestione delle poliposi nasali presenti una riduzione del 100% dei relativi costi. Allo stesso modo si è rilevata grazie al trattamento, una significativa diminuzione dei costi indiretti pari al 87,22%, ossia una riduzione pari a 22.318,16 € (riferita al campione che aveva dichiarato di essere dipendente o libero professionista). Si può dunque osservare come vi sia una rilevante diminuzione dei costi per il Sistema Sanitario, con una correlata attenuazione del numero di servizi da erogare per il trattamento della patologia e delle comorbidità che essa nel tempo genera.

La terapia con benralizumab comporta un costo pari a 800.104,18 € che, dalle voci sopra analizzate, determina una complessiva riduzione dei costi a 366.360,52 €, rispetto all’alternativa, generando un differenziale complessivo pari a 4.579,51 € per singolo paziente.

In sintesi, alla luce dell’analisi condotta sui costi indiretti si può definire una riduzione della perdita di produttività del 91,33%, pari a 1.229,96 €.

Effetti psicologici del trattamento

I risultati di questa analisi, rivolta a valutare il benessere percepito dai pazienti pre e post trattamento, hanno messo in evidenza che per le variabili di maggiore rilevanza il confronto è risultato statisticamente significativo (p<.05). 
In particolare, la scala Compromissione del ruolo sociale (t=-12.47), la scala Compromissione del funzionamento sociale (t=-3.51) e la scala Vitalità (t=-2.79) risultano essere maggiormente impattate da questa differenza. Questo risultato è cruciale perché sembrerebbe indicare un miglioramento specifico nella componente relazionale della salute mentale. La componente più individuale, che riguarda gli stati d’animo, sembrerebbe meno influenzata da questo cambiamento, ipotizzando che sul benessere individuale possono incidere variabili interne e contestuali che non sono relative al contesto di malattia. Il risultato dell’analisi traduce in dati l’esperienza di compromissione del proprio ruolo e della propria identità sociale che spesso, i pazienti affetti da asma grave, riportano come conseguenza psicologica principale della malattia. Si potrebbe concludere che i pazienti trattati con il farmaco biologico percepiscono un miglioramento significativo ed estremamente rilevante della loro salute mentale. I risultati sono riportati nella Figura 3.

Discussione

In Italia, l’asma colpisce circa tre milioni di pazienti, con una percentuale significativa (5-10%) che soffre della forma più grave della malattia. I pazienti con asma grave non controllato sperimentano un notevole impatto sulla qualità della vita a causa delle riacutizzazioni di malattia e della scarsa funzionalità polmonare. A questo si aggiunge il peso delle comorbidità associate, dell’uso di OCS e dei suoi effetti avversi nonché manifestazioni di ansia e depressione correlate allo scarso controllo di malattia che impattano sulla sfera psicologica del paziente. Per il trattamento di questi pazienti sono state sviluppate nuove opportunità terapeutiche che si sono dimostrate efficaci nel raggiungere il controllo della malattia e nel migliorare la qualità della vita. Tuttavia, sono pochi i dati disponibili sulla prospettiva farmaco-economica dei pazienti asmatici gravi trattati con terapie biologiche, come pochi sono i dati a disposizione sull’analisi della salute mentale percepita dal paziente soprattutto in relazione al proprio ruolo sociale. La gestione dell’asma grave comprende costi diretti e indiretti dovuti ai trattamenti medici, ai servizi sanitari, alla mancata produttività, all’assenteismo e alla riduzione della qualità di vita correlata alla malattia, che non vengono quasi mai analizzati. Inoltre, la mancanza di misure di esito riferite dal paziente (PROM) e di misure di esperienza riferite dal paziente (PREM) utili a descrivere l’impatto sulla qualità di vita dei pazienti dal punto di vista sociale e psicologico, soprattutto quando vengono trattati con farmaci biologici, non consente ai medici e ai pagatori di stimare l’efficacia su questi risultati cruciali. Tra queste nuove opzioni terapeutiche, il farmaco biologico benralizumab ha dimostrato una notevole efficacia sia negli studi registrativi che negli studi di vita reale e, data la sua efficacia fortemente positiva dal punto di vista clinico, risulta interessante approfondire il suo impatto farmaco-economico per delucidare il suo profilo di costi, sia diretti che indiretti, analizzando i benefici sugli esiti che pesano sui sistemi sanitari in un contesto di vita reale. A questo si aggiunge che, la terapia biologica con benralizumab, migliorando il controllo dell’asma, i suoi sintomi e la necessità di ricorrere ai farmaci di automedicazione per il controllo di malattia, ha un impatto particolarmente rilevante relativamente sulla sfera psicologica del paziente andando a modificare radicalmente il modo in cui il soggetto affetto da asma grave percepisce sé stesso in relazione agli altri. 
Il paziente, infatti, non si percepisce più come persona identificata con la sua malattia cronica ma come persona normale. La significativa differenza riscontrata nella percezione del proprio ruolo e funzionamento sociale suggerisce che gli effetti di questa terapia biologica vadano ben al di là della dimensione fisica, dal momento che il vissuto di malattia e l’identificazione con il ruolo di “persona malata”, che spesso è della durata di molti anni, si modificano con un solo anno di terapia con benralizumab. Da qui emerge in modo netto l’importanza della diagnosi precoce e della necessità di trattare rapidamente la malattia, al fine di evitare la marginalizzazione dei malati di asma grave per impedire che si ritirino progressivamente non partecipando alla realtà esterna, percependosi come soggetti incapaci di investire nel lavoro e nelle relazioni. Visti questi effetti positivi, sarebbe inoltre interessante esplorare l’impatto che il miglioramento della qualità di vita e della salute mentale percepita dal paziente asmatico grave una volta trattato con farmaco biologico ha su caregiver e familiari in quanto, il beneficio potrebbe andare ben oltre rispetto a quanto rilevato o, in genere, considerato, nelle valutazioni circa questa malattia.

In letteratura altri studi hanno analizzato l’impatto della terapia biologica nei pazienti affetti da asma grave in un contesto real world. Ad esempio, Chung et al. in uno studio condotto utilizzando un ampio database di dati di assicurazione sanitaria negli Stati Uniti, hanno valutato l’impatto clinico ed economico di benralizumab nei pazienti con asma eosinofila grave [26]. Lo studio ha evidenziato che i pazienti trattati con benralizumab hanno sperimentato una significativa riduzione delle riacutizzazioni, dell’uso di farmaci concomitanti e dell’utilizzo delle risorse sanitarie legate all’asma (HCRU) rispetto al periodo precedente al trattamento. La riduzione dell’HCRU si è tradotta in una diminuzione dei costi legati alle riacutizzazioni. Questi risultati suggeriscono che benralizumab potrebbe offrire benefici clinici ed economici nella pratica clinica reale per i pazienti con asma eosinofila grave [26]. Un altro studio aveva come obiettivo quello di valutare l’efficacia economica del benralizumab nel trattamento dell’asma grave refrattaria con eosinofilia rispetto a terapie alternative in pazienti provenienti dal sistema sanitario spagnolo [27]. È stato condotto uno studio multicentrico trasversale su pazienti consecutivi con asma grave refrattaria trattati con benralizumab per almeno 12 mesi. Sono stati valutati i parametri di efficacia, tra cui l’evitamento di una riacutizzazione dell’asma, un incremento di 3 punti nel punteggio del test di controllo dell’asma (ACT) e la differenza nei punteggi di utilità (qualità della vita correlata alla salute) tra il periodo di trattamento basale di 1 anno e il trattamento con benralizumab di 1 anno. L’analisi economica ha incluso i costi diretti e i rapporti di costo-efficacia incrementale (ICER). Dopo 1 anno di trattamento con benralizumab, i pazienti con asma grave refrattaria hanno mostrato un miglioramento in tutti i parametri di efficacia analizzati, tra cui il controllo dell’asma e la funzione polmonare, e una diminuzione del numero di riacutizzazioni, del corticosteroide orale (sia come corsi di corticosteroidi che come terapia di mantenimento) e degli steroidi inalatori. 
Il costo annuale totale per paziente per il periodo di trattamento basale e con benralizumab è stato rispettivamente di 11.544 € e 14.043 €, riflettendo un aumento dei costi dovuto al prezzo dell’agente biologico ma una diminuzione dei costi per gli altri parametri. L’ICER è stato di 602 € per ogni riacutizzazione dell’asma evitata e di 983,86 € per ogni incremento di 3 punti nel punteggio ACT [27].

Nonostante i risultati della nostra analisi siano coerenti con altri studi condotti in diversi contesti, non è esente da limiti. In primo luogo, i costi associati ad i trattamenti vengono assunti tramite gli RCP e non tramite un’analisi osservazionale su dati amministrativi provenienti dal contesto reale. Inoltre, non viene preso in considerazione un tasso di aderenza reale, ma viene assunta una compliance assoluta alle terapie prescritte. In seconda istanza, il campione proviene esclusivamente dalla regione Lazio.

Per tale motivo, oltre che per la numerosità campionaria, i risultati della nostra analisi sono difficilmente generalizzabili al contesto nazionale. Un altro limite è rappresentato da una potenziale sovrastima degli “shadow costs” correlati ad un utilizzo prolungato dei corticosteroidi orali. Come menzionato nella sezione dei Metodi, tali costi sono stati estrapolati dallo studio di Canonica et al. [4]. Tuttavia, alcuni di questi costi potrebbero essere già inclusi nella riduzione delle riacutizzazioni, ospedalizzazioni e visite derivanti dall’analisi retrospettiva nel contesto reale. Infine, le spese out-of-pocket per il paziente, in assenza di dati robusti e puntuali sono state stimate attraverso un‘approssimazione della spesa media legata al trattamento delle poliposi nasali. L’ultimo limite dello studio è rappresentato dall’orizzonte temporale dell’osservazione. Un’osservazione più lunga avrebbe consentito di caratterizzare meglio i benefici in termini di outcome sanitari derivanti dall’utilizzo della terapia biologica.

In conclusione, la presente analisi rileva un impatto di elevato valore apportato dal farmaco biologico benralizumab relativamente al profilo dei costi, diretti e indiretti, sia in termini di percezione di salute del paziente malato di asma grave. In generale, stimando una proiezione di utilizzo della terapia biologica su scala regionale, le voci che dovrebbero guidare il decisore nell’implementare strategie con trattamenti innovativi sarebbero quelle relative alla notevole riduzione dei costi per accessi in emergenza, ospedalizzazioni e visite ambulatoriali con una particolare attenzione per l’abbattimento dei costi out-of-pocket sostenuti dal paziente. A queste va aggiunto il valore non ponderabile e imprescindibile dell’impatto che tale farmaco biologico apporta sulla qualità di vita e sul miglioramento percepito dal paziente con asma grave non controllato sul piano psicologico e sociale.

Finanziamento

Lo studio è stato realizzato con il contributo non condizionante di AstraZeneca S.p.A.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.

Bibliografia

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26. Chung Y, Katial R, Mu F, et al. Real-world effectiveness of benralizumab: Results from the ZEPHYR 1 Study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;128(6):669-676.e6.

27. Padilla-Galo A, García-Ruiz AJ, Levy Abitbol RC, et al. Real-life cost-effectiveness of benralizumab in patients with severe asthma. Respir Res. 2021;22(1):163.

APPENDICE

Questionario per l’analisi comparativa (ogni domanda deve essere risposta con una sezione ‘Nell’anno precedente all’inizio del trattamento’ e ‘Dopo un anno dal trattamento’)

1. Data di nascita
2. Età
3. Sesso
4. Quale terapia utilizza per la condizione asmatica? (SABA/ICS-LABA/OCS) vs (benralizumab)
5. Qual è il numero di utilizzi settimanali/settimane di utilizzo dei OCS?
6. Quante volte accede in Pronto Soccorso?
7. Quante volte è stato ospedalizzato per riacutizzazione?
8. Quanto è stata la degenza media in giorni?
9. Quante volte è stato ospedalizzato per tutte le cause?
10. Quante visite ambulatoriali ha effettuato?
11. Presenta delle comorbidità?
12. Il paziente è mai stato positivo al Covid-19?
13. Che professione esercita?
14. Quanti giorni di lavoro ha perso a causa dell’asma grave?
15. È beneficiario della Legge 104/92?
16. Ha notato miglioramenti delle attività non essenziali?

Questionario SF-12 adattato all’asma grave

1. Negli ultimi mesi ha reso meno di quanto avrebbe voluto sul lavoro (influendo negativamente sulla realizzazione delle sue aspirazioni lavorative) o nelle altre attività quotidiane, a causa del suo stato emotivo legato all’asma grave?
2. Prima di iniziare la terapia biologica ricorda se rendeva meno di quanto avrebbe voluto sul lavoro (influendo negativamente sulla realizzazione delle sue aspirazioni lavorative) o nelle altre attività quotidiane, a causa del suo stato emotivo legato all’asma grave?
3. Negli ultimi mesi ha avuto un calo di concentrazione sul lavoro o nelle altre attività quotidiane, a causa del suo stato emotivo legato all’asma grave?
4. Prima di iniziare la terapia biologica ricorda se ha avuto un calo di concentrazione sul lavoro o nelle altre attività quotidiane, a causa del suo stato emotivo legato all’asma grave?
5. Negli ultimi mesi per quanto tempo si è sentito calmo e sereno?
6. Prima di iniziare la terapia biologica per quanto tempo ricorda che si sentiva calmo e sereno?
7. Negli ultimi mesi per quanto tempo si è sentito pieno di energia?
8. Prima di iniziare la terapia biologica per quanto tempo ricorda che si sentiva pieno di energia?
9. Negli ultimi mesi per quanto tempo si è sentito scoraggiato e triste?
10. Prima di iniziare la terapia biologica per quanto tempo ricorda che si sentiva scoraggiato e triste?
11. Negli ultimi mesi per quanto tempo la Sua asma o il Suo stato emotivo hanno interferito nelle sue attività sociali (viaggi o hobby), in famiglia (maternità/paternità o dedicarsi ai nipoti), con gli amici (uscite o occasioni sociali)?
12. Prima di iniziare la terapia biologica ricorda per quanto tempo la Sua asma o il Suo stato emotivo hanno interferito nelle sue attività sociali (viaggi o hobby), in famiglia (maternità/paternità o dedicarsi ai nipoti), con gli amici (uscite o occasioni sociali)?

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