1 minute in NOAC & specifiche popolazioni di pazienti

Il paziente con trombosi venosa profonda o embolia polmonare
Focus su dabigatran

Roberto Pola

Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Roma


Abstract

  • Il TromboEmbolismo Venoso (TEV) rappresenta la terza tra le più frequenti cause di morte cardiovascolare, dopo l’infarto del miocardio e l’ictus cerebrale.
  • Lo studio PREFER in VTE ha evidenziato che l’Italia ha il tasso di re-ospedalizzazione più alto, con il 16,7% dei pazienti ricoverati e una durata media del ricovero pari a 16,6 giorni. Sempre in Italia solo il 41,1% dei casi di TEV viene gestito per via ambulatoriale (dati Registro RIETE).
  • Nel trattamento acuto del TEV la pooled analysis degli studi RE-COVER I e II ha mostrato che dabigatran è più sicuro di warfarin per quanto riguarda tutti i sanguinamenti, i sanguinamenti maggiori e i sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti.
  • Dabigatran si è dimostrato non inferiore a warfarin nella prevenzione delle recidive di TEV, di morte TEV-correlata e per tutte le cause. È inoltre risultato significativamente più sicuro di warfarin per quanto riguarda tutti i sanguinamenti e i sanguinamenti clinicamente rilevanti.

Epidemiologia del TromboEmbolismo Venoso

 

Il TromboEmbolismo Venoso (TEV) è una patologia caratterizzata dalla formazione di trombi all’interno del torrente circolatorio venoso, configuranti un quadro di Trombosi Venosa Profonda (TVP), associata o meno a Embolia Polmonare (EP). Si tratta di una malattia spesso silente e dunque sottodiagnosticata, in cui la prima manifestazione clinica può essere la morte da EP.

  • Un modello statistico ha stimato che in 6 Paesi europei (Italia, Francia, Germania, Regno Unito, Spagna e Svezia) si verificano ogni anno oltre 680.000 casi di TVP [1].
  • È stato calcolato che in Europa e negli Stati Uniti si verificano ogni anno rispettivamente più di 500.000 e più di 300.000 morti correlate a TEV [2].

Ciò rende il TEV la terza tra le più frequenti cause di morte cardiovascolare, dopo l’infarto del miocardio e l’ictus cerebrale [3].

  • A livello italiano, nel periodo compreso tra il 2002 e il 2012, solo in Lombardia e Piemonte sono state registrate 68.627 dimissioni ospedaliere aventi l’EP come diagnosi principale o secondaria [4]. L’incidenza di EP è risultata in aumento dal 2002 al 2012 (da 48,8 a 62,0 casi per 100.000 abitanti tra le donne e da 34,9 a 45,8 casi per 100.000 abitanti tra gli uomini) [4].
  • Durante l’ospedalizzazione, sono stati registrati 8071 decessi, con un tasso di mortalità intraospedaliera del 13,3% [4].

Una variabile fortemente collegata all’incidenza di TEV è l’età: sotto i 40 anni il TEV è una malattia relativamente rara, con un’incidenza di 1 su 10.000 abitanti, mentre diviene significativamente più frequente dopo i 45 anni e raggiunge 5-6 casi ogni 1000 abitanti all’età di 80 anni: infatti sopra gli 85 anni il tasso è 13 volte maggiore rispetto alla fascia di età 45-55 anni (fino a 1 caso ogni 100 abitanti) [2]. Anche in Italia è stata dimostrata una maggiore incidenza nelle età più avanzate, con un incremento di incidenza annuale di EP pari a +1,2% tra gli uomini e +0,6% tra le donne [4].

Il TEV ha un notevole impatto sui sistemi sanitari dei vari Paesi. Il costo annuale per l’Unione Europea è stimato tra 1,5 e 13,2 miliardi di Euro. Dati del Registro PREFER in VTE dimostrano che in Europa circa il 12% dei pazienti con TEV viene re-ospedalizzato e che il ricovero dura in media 8,2 e 10,1 giorni, a seconda che il TEV si sia verificato in un soggetto affetto da neoplasia oppure no [5]. Lo stesso Registro dimostra che l’Italia ha il tasso di re-ospedalizzazione più alto, con il 16,7% dei pazienti ricoverati e una durata media del ricovero pari a 16,6 giorni (in Germania, Svizzera e Austria è pari a 5,2 giorni) [5]. La tendenza italiana all’ospedalizzazione dei pazienti con TEV è confermata da un’analisi del Registro RIETE, che dimostra che nel nostro Paese solo il 41,1% dei casi di TEV viene gestito per via ambulatoriale e che la durata media dell’ospedalizzazione è 10±11 giorni [6].

Il TEV rappresenta la terza tra le più frequenti cause di morte cardiovascolare, dopo l’infarto del miocardio e l’ictus cerebrale [3].

L’incidenza del TEV è legata all’età:

  • 1 su 10.000 abitanti sotto i 40 anni
  • 5-6 su 1000 abitanti a 80 anni
  • 1 su 100 abitanti oltre gli 85 anni.

Lo studio PREFER in VTE evidenzia che:

  • il 12% dei pazienti con TEV viene re-ospedalizzato
  • il ricovero dura in media 8,2 e 10,1 giorni (a seconda della presenza o assenza di tumore)
  • l’Italia ha il tasso di re-ospedalizzazione più alto, con il 16,7% dei pazienti ricoverati e una durata media del ricovero pari a 16,6 giorni.

Linee Guida per la terapia del TEV

 

Prima dell’introduzione degli anticoagulanti non vitamina K dipendenti (NAO), lo schema terapeutico raccomandato dalle Linee Guida internazionali per il trattamento della TVP e dell’EP a rischio non alto prevedeva la somministrazione per via parenterale di eparine a basso peso molecolare (EBPM) o eparina non frazionata (UFH) o fondaparinux, con contestuale introduzione precoce di una terapia orale con antagonisti della vitamina K (AVK), fino al raggiungimento di un international normalized ratio (INR) stabilmente terapeutico (tra 2 e 3) [7]. Una volta ottenuto ciò, la terapia doveva essere proseguita per via orale con AVK per un minimo di 3 mesi o per tempi più lunghi in base al giudizio del medico (Figura 1).

Con i NAO non è più necessaria l’embricazione tra la terapia anticoagulante per via parenterale e quella per via orale, in quanto, a differenza degli AVK, le cinetiche dei NAO sono tali da garantire il raggiungimento del target di anticoagulazione in tempi rapidi (poche ore). Si attua dunque non più una overlapping therapy, ma una switching therapy. Per i medesimi motivi, per alcuni NAO (rivaroxaban e apixaban) esiste la possibilità di essere utilizzati appena la diagnosi di TEV viene formulata, secondo uno schema terapeutico definito single drug approach, che non prevede l’utilizzo di anticoagulanti per via parenterale [8-10]. Sebbene potenzialmente vantaggioso, il single drug approach non ha tuttavia modificato in maniera consistente l’atteggiamento terapeutico dei medici, che continuano a privilegiare l’utilizzo degli anticoagulanti per via parenterale (specialmente le EBPM) nei primi giorni di terapia. Ciò forse deriva dal fatto che il single drug approach prevede un cambio di dosaggio del NAO una volta terminato il trattamento della fase acuta del TEV:

  • nel caso di rivaroxaban, dopo 21 giorni si passa da 15 mg bid a 20 mg uid;
  • nel caso di apixaban si passa, dopo 7 giorni, da 10 mg bid a 5 mg bid,

con potenziali rischi di errore di dosaggio da parte del paziente e necessità di supervisione e verifica da parte del medico.

  • Nel caso di dabigatran ed edoxaban, per i quali non è previsto il single drug approach, lo schema terapeutico da utilizzare è decisamente semplice: una dose unica (dabigatran 150 o 110 mg bid; edoxaban 60 o 30 mg uid) dopo alcuni giorni (almeno 5) di terapia parenterale [11,12].
  • La durata della terapia anticoagulante nel TEV è di almeno 3 mesi [13]. Le Linee Guida CHEST del 2016 suggeriscono, in questi 3 mesi, l’utilizzo dei NAO anziché quello degli AVK, con un grado di evidenza 2B [14]. Da tener presente che, ad agosto 2019, sono state emanate le nuove Linee Guida della European Society of Cardiology (ESC), secondo le quali l’uso dei NAO, anziché quello degli AVK, è ora non solo suggerito, bensì raccomandato, sebbene tale affermazione sia per il momento riferita specificamente ai pazienti con EP (Classe di Raccomandazione I) [13].
  • Tutto ciò si basa sui risultati dei trial clinici di confronto tra NAO e AVK, i quali hanno dimostrato che i NAO sono non inferiori in termini di efficacia e più sicuri in termini di rischio di sanguinamenti maggiori e/o clinicamente rilevanti rispetto agli AVK.
Secondo il Registro RIETE in Italia solo il 41,1% dei casi di TEV viene gestito per via ambulatoriale e la durata media dell’ospedalizzazione è 10±11 giorni [6].
I NAO permettono di raggiungere il target di anticoagulazione in tempi rapidi, consentendo di attuare una switching therapy.
Il single drug approach prevede un cambio di dosaggio del NAO una volta terminato il trattamento della fase acuta del TEV, con potenziali rischi di errore da parte del paziente.
Il single drug approach non ha modificato in maniera consistente l’atteggiamento terapeutico dei medici, che continuano a privilegiare l’utilizzo degli anticoagulanti per via parenterale (specialmente le EBPM) nei primi giorni di terapia.
Lo schema terapeutico di dabigatran è decisamente semplice: una dose unica (150 o 110 mg bid) dopo almeno 5 giorni di terapia parenterale.

Sicurezza ed efficacia di dabigatran nel trattamento acuto del TEV – Risultati degli studi RE-COVER I e II

Gli studi RE-COVER I e II sono due studi gemelli, multicentrici, in doppio cieco, ognuno dei quali ha arruolato circa 2500 pazienti con TVP e/o EP (per un totale di 5107 pazienti), che sono stati poi randomizzati a terapia standard (anticoagulante parenterale embricata con warfarin) o a terapia con dabigatran 150 mg bid (dopo almeno 5 giorni di anticoagulante parenterale), con una durata di trattamento pari a 6 mesi [11,15].

Dabigatran è risultato non inferiore a warfarin in termini di efficacia (intesa come ricorrenza di TEV o morte correlata a TEV), con HR 1,10 (0,65-1,84) e 1,08 (0,64-1,80) rispettivamente nel RE-COVER I e nel RE-COVER II.

La pooled analysis degli studi RE-COVER I e II evidenzia che dabigatran è più sicuro di warfarin per quanto riguarda tutti i sanguinamenti, i sanguinamenti maggiori e i sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (valutazione a partire dal momento in cui è stata sospesa la terapia parenterale ed è stata iniziata la sola terapia orale con dabigatran) (Figura 2).

Sicurezza ed efficacia di dabigatran nella prevenzione delle recidive di TEV – Risultati degli studi RE-SONATE e RE-MEDY

Il paziente che ha avuto un primo episodio di TEV è a elevato rischio di incorrere in una recidiva di TVP e/o EP dopo la sospensione della terapia anticoagulante. Ciò è particolarmente vero nel caso in cui il primo TEV si sia verificato in assenza di una condizione, temporanea e reversibile, di aumentato rischio trombotico, come ad esempio l’allettamento, l’immobilizzazione forzata di un arto o un intervento chirurgico. Infatti, in questi casi, il tasso di recidiva varia, a seconda degli studi, dal 15% al 20% nei 2 anni successivi e raggiunge il 28-50% nell’arco di 10 anni [16,17]. Per questo motivo, le Linee Guida CHEST 2016 suggeriscono, con un grado di evidenza 1B, di non sospendere la terapia anticoagulante dopo il trattamento della fase acuta, ma di praticare una terapia anticoagulante estesa (senza una data di interruzione predefinita) nei casi di primo TEV senza fattori di rischio identificabili, a patto che il paziente non presenti un rischio emorragico elevato. In questo scenario, dabigatran garantisce efficacia e sicurezza quando utilizzato in maniera estesa per la prevenzione delle recidive in individui che hanno avuto un primo episodio di TEV. Tale evidenza deriva dai risultati dello studio RE-SONATE, in cui 1343 pazienti che avevano completato il trattamento della fase acuta di un TEV sono stati randomizzati al proseguimento (con dabigatran 150 mg bid) o alla sospensione della terapia anticoagulante (braccio placebo) [18]. Nel braccio trattato con dabigatran (681 pazienti) si sono verificati 3 recidive di TEV e nessun decesso, mentre nel braccio placebo (662 pazienti) si sono verificati 37 recidive di TEV e 2 decessi, con un HR pari a 0,08 (0,02-0,25), quindi una riduzione del 92% del rischio relativo di recidive. Allo stesso tempo, non vi è stato un aumento del rischio emorragico: nel braccio trattato con dabigatran si sono verificati solo 2 episodi di sanguinamento maggiore e nessun decesso.

Esiste poi la categoria di pazienti per i quali il clinico ha già stabilito in maniera definitiva la necessità di proseguire la terapia anticoagulante a lungo termine, al fine di garantire un’efficace prevenzione delle recidive di TEV. Si tratta ad esempio di tutti quei pazienti che hanno già avuto un secondo episodio di TEV o che, dopo un primo episodio di TEV, continuano a presentare condizioni e/o fattori di rischio permanenti e non reversibili. In questi pazienti, le Linee Guida CHEST 2016 raccomandano una terapia anticoagulante di durata indefinita (grado 1B). Prima dell’introduzione dei NAO, tutti questi pazienti erano trattati con gli AVK (con INR 2-3), sulla base dei risultati degli studi ELATE e PREVENT, che avevano dimostrato che la terapia con warfarin (e INR 2-3) è in grado di ridurre le recidive di TEV rispetto sia a placebo sia a warfarin a bassa dose (cioè con INR 1,5-2), senza un aumento del rischio emorragico [19,20]. Alla luce di ciò, appare chiaro come, nel caso si decida di trattare questi pazienti con un farmaco diverso dagli AVK, sia necessario che efficacia e sicurezza di tale farmaco siano state verificate in uno studio comparativo diretto versus un AVK proprio in questa categoria di pazienti.

Tra tutti i NAO, dabigatran è l’unico a essere stato testato a lungo termine (fino a 36 mesi) versus warfarin in uno studio per la prevenzione delle recidive di TEV a lungo termine (Figura 3).

Si tratta dello studio RE-MEDY, in cui 2856 pazienti che avevano completato 3-12 mesi di trattamento della fase acuta di un TEV sono stati randomizzati a proseguire la terapia anticoagulante con dabigatran (150 mg bid) o con warfarin (INR 2-3), per un periodo di 6-36 mesi [18]. Dabigatran si è dimostrato non inferiore a warfarin nella prevenzione delle recidive di TEV, di morte TEV-correlata e per tutte le cause. È inoltre risultato significativamente più sicuro di warfarin per quanto riguarda tutti i sanguinamenti (-29% rispetto a warfarin) e i sanguinamenti clinicamente rilevanti (-46% rispetto a warfarin). È risultato più sicuro di warfarin anche relativamente ai sanguinamenti maggiori (-48%), senza tuttavia raggiungere la significatività statistica a causa del ridotto numero di eventi.

Dabigatran è risultato non inferiore a warfarin in termini di efficacia e più sicuro per quanto riguarda tutti i sanguinamenti, i sanguinamenti maggiori e i sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti [11,15].
Nei pazienti con TEV verificato in assenza di una condizione, temporanea e reversibile, di aumentato rischio trombotico, il tasso di recidiva varia dal 15% al 20% nei 2 anni successivi: le Linee Guida CHEST 2016 suggeriscono pertanto di praticare una terapia anticoagulante estesa nei casi di primo TEV senza fattori di rischio identificabili.
Dabigatran garantisce efficacia e sicurezza quando utilizzato in maniera estesa per la prevenzione delle recidive in individui che hanno avuto un primo episodio di TEV.

Dabigatran nel real world – Lo studio RE-COVERY DVT/PE

Lo studio RE-COVERY DVT/PE (tuttora in corso) è stato disegnato per confermare l’efficacia e la sicurezza di dabigatran in pazienti con TEV gestiti nella normale pratica clinica, al di fuori di un trial clinico randomizzato [21].

  • Si tratta di uno studio multicentrico internazionale
  • con una prima fase osservazionale che consiste nell’arruolamento di pazienti con nuova diagnosi di TEV trattati con qualsiasi farmaco anticoagulante (per un totale di 6000 pazienti)
  • una seconda fase per l’analisi prospettica dei pazienti trattati con dabigatran, in confronto a quelli trattati con AVK, in termini di efficacia e sicurezza.
  • Sarà inclusa anche la valutazione di aderenza e soddisfazione del trattamento.

I risultati di questo studio forniranno nuove informazioni sulle modalità di trattamento del TEV utilizzate nella pratica clinica quotidiana e sull’efficacia e la sicurezza di dabigatran nella terapia del TEV nel mondo reale.

Dabigatran si è dimostrato non inferiore a warfarin nella prevenzione delle recidive di TEV e di morte TEV-correlata e per tutte le cause [18]. È inoltre risultato significativamente più sicuro di warfarin per quanto riguarda tutti i sanguinamenti (-29% rispetto a warfarin) e i sanguinamenti clinicamente rilevanti (-46% rispetto a warfarin).

Idarucizumab: un antidoto efficace e sicuro in caso di necessità

Possono verificarsi situazioni in cui un paziente in terapia anticoagulante necessiti di un intervento chirurgico urgente o sia vittima di un incidente con trauma ed emorragia o presenti un sanguinamento maggiore che ne mette a rischio la vita. Per quanto rare, tali situazioni possono verificarsi. Ad esempio, sono stati registrati 342 sanguinamenti maggiori nei trial clinici randomizzati sui 4 NAO e warfarin per il trattamento acuto del TEV [8-12]. In questi casi, somministrare un antidoto che blocchi in maniera immediata e sostenuta nel tempo, efficace e sicura l’azione del farmaco anticoagulante assunto dal paziente può rivelarsi un intervento che salva la vita. Già dal 2016 è disponibile in Italia idarucizumab, un frammento di anticorpo umanizzato capace di inattivare in maniera specifica l’effetto anticoagulante di dabigatran. Efficacia, rapidità d’azione e sicurezza di idarucizumab sono state dimostrate in uno studio che ha arruolato soggetti in trattamento con dabigatran che presentavano due situazioni cliniche molto importanti: sanguinamento non controllato o necessità di un intervento chirurgico o procedure di emergenza [22,23]. Idarucizumab è pronto all’uso (non deve essere ricostruito), in pochi minuti inattiva completamente l’effetto anticoagulante di dabigatran e l’inattivazione si mantiene per almeno 24 ore [23]. Ad oggi, nessuna reazione avversa è stata segnalata nei pazienti trattati con idarucizumab né alcun effetto protrombotico.

Idarucizumab è pronto all’uso (non deve essere ricostruito), in pochi minuti inattiva completamente l’effetto anticoagulante di dabigatran e l’inattivazione si mantiene per almeno 24 ore [23].

Conclusioni

Per il suo meccanismo d’azione, il suo semplice regime posologico – da seguire nei primi giorni così come nel prosieguo del trattamento –, per gli studi registrativi condotti, il profilo di sicurezza ed efficacia e la disponibilità di un antidoto dedicato, dabigatran rappresenta un farmaco con caratteristiche uniche nel campo della terapia del TEV. Esso è infatti l’unico inibitore diretto della trombina disponibile in commercio, è capace di produrre una risposta anticoagulante rapida e prevedibile ed è stato testato in molteplici trial clinici randomizzati versus warfarin, che ne hanno dimostrato efficacia e sicurezza non solo nel trattamento del TEV in fase acuta, ma anche nella prevenzione delle recidive. Infine, è l’unico NAO per il quale è già da tempo disponibile un “reversal agent” (antidoto) specifico, pronto all’uso, ad azione rapida e sostenuta, efficace e sicuro e ampiamente disponibile nel mondo.

Bibliografia

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Indice

Il paziente con fibrillazione atriale ad alto rischio emorragico
Focus su dabigatran

A cura di Paolo Verdecchia, Clara Riccini, Francesco Notaristefano, Ospedale S. Maria della Misericordia, Perugia


Il paziente con Trombosi Venosa Profonda o Embolia Polmonare
Focus su dabigatran

A cura di Roberto Pola, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Roma


Sicurezza degli anticoagulanti dai trial clinici alla real life
Focus su dabigatran

A cura di Andrea Fontanella, Ospedale del Buon Consiglio – Fatebenefratelli, Napoli


Setting specifici di pazienti dallo studio RE-LY
Focus su dabigatran

A cura di Giuseppe Musumeci, Azienda Ospedaliera Santa Croce e Carle, Cuneo


Paziente con FANV sottoposto a PCI: anticoagulanti e antiaggreganti
Focus su dabigatran

A cura di Leonardo De Luca, Ospedale San Giovanni Evangelista, Tivoli (Roma)
COMING SOON


Il paziente con compromissione renale in trattamento con anticoagulanti
Focus su dabigatran

A cura di Leonardo De Luca, Ospedale San Giovanni Evangelista, Tivoli (Roma); Dario Manfellotto, Ospedale Fatebenefratelli-Isola Tiberina, Roma
COMING SOON


 

RCP di dabigatran
RCP di idarucizumab
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Si ringrazia Boehringer Ingelheim per il supporto all’iniziativa editoriale

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