UNIVERSITÀ

Esercizio terapeutico e supplementazione amminoacidica in pazienti con frattura di femore: la miostatina come marker della sarcopenia? A pilot randomized controlled trial

Alessandro DE SIRE1*, Lucrezia MOGGIO1, Stefano FASANO1, Carlo CISARI2, Antonio AMMENDOLIA1, Marco INVERNIZZI2

1 Medicina Fisica e Riabilitativa, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università degli Studi di Catanzaro “Magna Graecia”, Catanzaro
2 Medicina Fisica e Riabilitativa, Dipartimento di Scienze della Salute, Università del Piemonte Orientale, Novara

Corresponding author:
Alessandro de Sire
Professore Associato di Medicina Fisica e Riabilitativa, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università degli Studi di Catanzaro “Magna Graecia”, Catanzaro
Email: alessandro.desire@gmail.com

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Introduzione

Le fratture di femore rappresentano le fratture da fragilità osteoporotiche più comuni con alto rischio di mortalità (33% a 1 anno), limitazione funzionale e riduzione dell’indipendenza nelle attività della vita quotidiana (ADL) [1]. Come dimostrato da un recente studio, oltre il 50% dei pazienti fratturati di femore presenta una disabilità motoria dopo la dimissione, circa il 39% mostra difficoltà nei trasferimenti e il 18% nella cura della persona [2]. Inoltre, in letteratura è stata identificata un’alta prevalenza di sarcopenia nei pazienti con frattura del femore, con ulteriori importanti implicazioni in termini di disabilità [3]. La sarcopenia è definita come una condizione clinica caratterizzata da diminuzione della massa muscolare con concomitanti deficit di forza e riduzione della performance [4], la cui patogenesi risulta legata ad un’alterazione dell’omeostasi tra anabolismo proteico e catabolismo nel tessuto muscolare. Il mantenimento di tale equilibrio è fisiologicamente possibile grazie a diversi fattori, come citochine pro-infiammatorie, cortisolo, miostatina e la sovra-espressione della via ubiquitina-proteasoma, che promuovono la degradazione del tessuto muscolare, mentre un’adeguata assunzione di proteine/aminoacidi, l’ormone della crescita (GH) e il fattore di crescita dell’insulina (IGF)-1, i quali favoriscono al contrario la sintesi di nuovo tessuto muscolare. È quindi importante sottolineare la forte relazione presente tra osteoporosi e sarcopenia, sottolineando come queste due condizioni condividano diversi fattori patogenetici, come confermato dall’azione documentata delle citochine muscolari (miochine) sulla densità ossea, la crescita e la riparazione [5]. Nonostante diverse molecole circolanti nel torrente ematico siano state proposte al fine di prevedere e monitorare le modificazioni muscolo-scheletriche negli anziani, ad oggi non è possibile riferirsi ad un biomarcatore “gold standard”. La miostatina, conosciuta anche come fattore di crescita/differenziazione (GDF)-8, è una citochina extracellulare appartenente alla superfamiglia del fattore di crescita trasformante b (TGF-b), che è stata recentemente proposta come biomarcatore della sarcopenia legata all’età considerato il suo ruolo chiave nel catabolismo muscolare [5]. Da sottolineare, tuttavia, come la relazione tra i livelli di mRNA della miostatina circolante e le modificazioni indotte dall’invecchiamento non è ancora dimostrata ed è tutt’oggi oggetto di dibattito. È stato invece ampiamente dimostrato il ruolo dell’esercizio fisico nei processi di regolazione dell’omeostasi dei miociti, con aumento dei processi anabolici, indipendentemente dalla tipologia di protocollo di esercizio fisico eseguito [6-7]. Al contrario, l’effetto della supplementazione amminoacidica sui livelli sierici di miostatina è ancora largamente sconosciuto, in considerazione anche dei pochi studi disponibili in letteratura e dell’eterogeneità dei protocolli [8], sebbene i micronutrienti e, in particolare gli amminoacidi, abbiano dimostrato di svolgere un ruolo chiave sul metabolismo muscolare nelle persone anziane [9]. Ad oggi, l’approccio combinato di esercizio fisico e integratori alimentari è alla base della gestione clinica della sarcopenia [10-11], essendo due interventi sinergici in grado di modificare gli esiti riabilitativi in questa condizione [12].

Il presente studio pilota randomizzato controllato (RCT, randomized controlled trial) ha il duplice obiettivo di valutare l’efficacia di un protocollo riabilitativo con aminoacidi essenziali e di identificare la miostatina come biomarcatore delle modificazioni muscolo-scheletriche in pazienti anziani fratturati di femore.

Materiali e metodi

Partecipanti

Sono stati reclutati pazienti con frattura del femore su base osteoporotica, afferenti ad un Ambulatorio di Medicina Fisica e Riabilitativa di un Policlinico Universitario. Criteri di inclusione erano: i) età superiore ai 65 anni; ii) sottoposti a protesi totale di anca (PTA); iii) soggetti valutati ad almeno un mese dall’evento acuto. Sono stati esclusi dallo studio pazienti con disfagia ai liquidi, fratture traumatiche di femore, osteoporosi secondaria o patologie neoplastiche. Al momento dell’arruolamento, a tutti i partecipanti è stato chiesto di leggere attentamente e firmare un consenso informato. Inoltre, da questo campione di soggetti, sono stati selezionati in modo random pazienti per una sub-analisi al fine di valutare il ruolo della miostatina come marker per la sarcopenia.

Intervento

Dopo l’arruolamento, tutti i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei due bracci di trattamento (gruppo A e gruppo B) utilizzando uno schema di randomizzazione generato da software con allocazione 1:1 e senza blocchi.

I pazienti del gruppo A sono stati trattati per 2 mesi con supplementazione di aminoacidi essenziali (Aminotrofic®, Errekappa Euroterapici, Milano, Italia) 2 bustine da 4 g al giorno (1250 mg di L-Leucina, 650 mg di L-Lisina; 625 mg di L-Isoleucina, 625 mg di L-Valina, 350 mg di L-Treonina, 150 mg di L-Cistina, 150 mg di L-Istidina, 100 mg di L-Fenilalanina, 50 mg di L-Metionina, 30 mg di L -Tirosina, 20 mg di L-triptofano; 0,15 mg di vitamina B6 e 0,15 mg di vitamina B1). Alla valutazione basale (T0), ai pazienti del gruppo A è stato fornito un contenitore con 14 bustine di Aminotrofic®, necessarie per un’intera settimana di trattamento. Ogni settimana durante l’intero periodo di studio i pazienti del gruppo A restituivano il contenitore vuoto e ne veniva loro fornito uno pieno. Invece, i pazienti del gruppo B hanno ricevuto una consulenza dietetica, senza integrazione di aminoacidi essenziali.

Entrambi i gruppi erano sottoposti ad un programma riabilitativo specifico, consistente in 5 sedute di 40 minuti/settimana per 2 settimane, con la supervisione di un fisioterapista esperto. Il protocollo riabilitativo, seguito da entrambi i gruppi, si articolava in diverse fasi (aerobica, flessibilità, resistenza e neuromotoria) secondo le indicazioni per un invecchiamento sano in soggetti affetti da patologie croniche clinicamente significative o limitazioni funzionali [13]. Dopo queste prime due settimane di programma riabilitativo, tutti i partecipanti hanno proseguito con un protocollo di esercizi a domicilio fino al termine del periodo di studio, dopo 2 mesi di intervento.

I pazienti di entrambi i gruppi sono stati inoltre divisi in pazienti sarcopenici e non sarcopenici, secondo i criteri di Janssen [14], riportati dal Gruppo di lavoro europeo sulla sarcopenia negli anziani (EWGSOP, European Working Group on Sarcopenia in Older People) [15]. Pertanto, abbiamo considerato come sarcopenici: uomini con SMI ≤8,51 kg / m2 e donne con SMI ≤5,75 kg / m2 [14]. L’analisi dei dati è stata eseguita su interi gruppi A e B e su pazienti sarcopenici e non sarcopenici in entrambi i gruppi.

Outcome

Al basaline (T0), abbiamo valutato caratteristiche demografiche e antropometriche, condizioni cognitive mediante lo Short Portable Mental Status Questionnaire (SPMSQ) [16], comorbidità attraverso la Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) [17] e indice di massa muscolo-scheletrica (SMI, Skeletal muscle Mass Index), espresso come rapporto tra massa muscolare scheletrica (SM, Skeletal muscle Mass) e altezza2. Questo indice è stato ottenuto, secondo l’equazione di Jansenn [18], attraverso l’analisi dell’impedenza bioelettrica tetrapolare di tutto il corpo (BIA, Bioelectrical Impedance Analysis). Questo dispositivo sfrutta una corrente elettrica sinusoidale alternata di 400 mA a singola frequenza di 50 kHz (BIA 101 Anniversary Sport Edition — ASE — Akern Srl; Firenze, Italia). La precisione del dispositivo è dell’1% per la resistenza (Rz) e del 5% per la reattanza (Xc). La BIA è stata eseguita su soggetti supini con gli arti leggermente distanti dal corpo, dopo digiuno notturno e svuotamento della vescica. Gli elettrodi attivi (BIATRODES Akern Srl; Firenze, Italia) sono stati posizionati sul lato destro sulle linee metacarpali e metatarsali convenzionali, mentre gli elettrodi registranti in posizioni standard al polso e alla caviglia destra [19-20]. Tutte le misurazioni sono state normalizzate per la statura (altezza in centimetri quadrati/Rz) al fine di ottenere l’indice resistivo (RI).

Abbiamo valutato come outcomes primari: la forza muscolare appendicolare, misurata mediante Hand Grip Strength Test (HGS), attraverso il dinamometro di Jamar (Sammons Preston Rolyan, Bolingbrook, IL), considerando il valore massimo (in chilogrammi) di tre misurazioni consecutive dell’arto dominante superiore (con una pausa di 1 minuto dopo ogni misurazione) [21]; la performance fisica, utilizzando il Timed Up and Go test (TUG) [22]; il livello di assistenza, misurato grazie alla scala Iowa Level of Assistance (ILOA) [23].

Inoltre, è stata valutata la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL, Health-related Quality of Life), mediante 12-Item Short Form Health Survey (SF-12), determinando sia lo score fisico (PCS, Physical Composite Score) e che mentale (MCS, Mental Composite Score) [24]. Tutte le valutazioni sono state effettuate prima dell’inizio del trattamento (T0) e dopo due mesi di intervento (T1).

Inoltre, a T0 e T1 sono stati analizzati anche i livelli sierici di miostatina tramite prelievo di due campioni di sangue venoso, centrifugati per 15 minuti a 3000 rpm, con il siero risultante conservato in congelatore a -20 °C. I livelli sierici circolanti di miostatina sono stati misurati utilizzando il kit ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) Kit (Human Myostatin ELISA Kit MyBioSource®, numero MBS703668), composto da 96 pozzetti, 6 campioni standard con concentrazioni note di miostatina, un coniugato di perossidasi di rafano, un substrato A e B e una soluzione per l’arresto della reazione.

Analisi statistica

In considerazione della piccola dimensione del campione, abbiamo supposto una distribuzione delle variabili non gaussiana. Le differenze tra ciascuna variabile in ciascun gruppo sono state valutate con il test dei segni per ranghi di Wilcoxon, mentre le differenze tra singole variabili in diversi gruppi sono state stimate con il test U di Mann-Whitney. È stato scelto un livello di errore di tipo I di 0,05. La correzione di Bonferroni per confronti multipli è stata applicata in relazione a tre outcomes primari (HGS, TUG e ILOA), che hanno portato a un nuovo livello di errore alfa di 0,017.

Risultati

Dei 32 pazienti con frattura di femore valutati (età media 79,03±7,80 anni), 16 (età media 80,33±6,72 anni) sono stati assegnati nel gruppo A e 16 (età media 77,65±8,40 anni) nel gruppo B. Non sono state identificate differenze statisticamente significative tra i gruppi in termini di età, indice di massa corporea (BMI), sesso, condizione psicologica, comorbidità, SMI e prevalenza di pazienti sarcopenici (68,8% nel gruppo A e del 75,0% nel gruppo B, intera prevalenza era del 71,9%), come illustrato dalla Tabella I. Un paziente non sarcopenico assegnato nel gruppo B ha abbandonato lo studio tra le valutazioni T0-T1.

Tabella I. Caratteristiche al baseline della popolazione di studio.

 

Figura 1 Flow chart dello studio.

Le variabili continue sono espresse come media   deviazione standard; le variabili categoriche sono espresse come numero (percentuale); i rapporti sono espressi come x/y. Abbreviazioni: BMI = body mass index; SPMSQ = Short Portable Mental Status Questionnaire; CIRS-CI = Cumulative Illness Rating Scale – Comorbidity Index ; CIRS-SI = Cumulative Illness Rating Scale – Severity Index; ASMMI = appendicular skeletal muscle mass index.

Tutti i pazienti in entrambi i gruppi hanno mostrato differenze statisticamente significative in tutte le misure di outcomes primari (HGS, TUG, ILOA) alla valutazione T1 (p <0,017) (vedere la Figura 2 per ulteriori dettagli).

 

Figura 2 A) Differenze degli outcome primari dopo l’intervento (T1-T0) nei due gruppi; B) Differenze degli outcome primari dopo l’intervento (T1-T0) nei pazienti sarcopenici dei due gruppi. Abbreviazioni: HGC = handgrip strength test; TUG = Timed Up and Go; ILOA = Iowa Level of Assistence scale.

I pazienti sarcopenici nel gruppo A (n=11) hanno mostrato differenze statisticamente significative in tutti gli outcomes primari (HGS, TUG, ILOA) a T1 (p <0,017), mentre i pazienti sarcopenici nel gruppo B (n=12) hanno mostrato una significativa riduzione di ILOA alla fine del trattamento (vedere la Figura 3 per ulteriori dettagli). Al contrario, i pazienti non sarcopenici non hanno presentato differenze a T1 in tutti gli outcome primari.

Figura 3 Subanalisi sulle modificazioni dei livelli sierici di miostatina. Abbreviazioni: AS = sarcopenici gruppo A, ANS = non sarcopenici gruppo A, BS = sarcopenici gruppo B, BNS = non sarcopenici gruppo B. *p <0.05

Inoltre, per quanto riguarda la subanalisi sulle modifiche dei livelli sierici di miostatina in seguito al trattamento riabilitativo, sono stati selezionati in modo random 20 pazienti (età media 75,9 ± 2,4 anni), 10 nel gruppo A (età media 76,1 ± 2,2 anni) e 10 nel gruppo B (età media 75,7 ± 2,6 anni), con una prevalenza di sarcopenia pari al 70% nel gruppo A e 80% nel gruppo B). Le caratteristiche basali sono state mostrate nella Tabella I. I livelli sierici di miostatina sono diminuiti significativamente dopo 2 mesi di trattamento sia nel gruppo A (1,2 ± 0,2 vs 0,9 ± 0,3 ng / mL; p=0,01) che nel gruppo B (1,3 ± 0,3 vs 1,1 ± 0,4 ng / mL; p=0,03). È interessante notare che una significativa riduzione dei livelli sierici di miostatina è stata osservata nei pazienti sarcopenici del gruppo A (1,3 ± 0,3 vs 0,9 ± 0,5 ng / mL; p = 0,04), ma non in quelli del gruppo B (1,2 ± 0,6 vs 1,0 ± 0,7 ng / mL; p = 0,12). Non sono inoltre emerse differenze statisticamente significative tra i gruppi in termini di livelli sierici di miostatina. I dati sono riassunti graficamente nella Figura 3.

Discussione

Un approccio multidisciplinare è fondamentale per i pazienti con frattura di femore di natura osteoporotica. Il nostro pilot RCT ha mostrato come un adeguato trattamento riabilitativo abbinato ad una supplementazione con aminoacidi sia efficace nel migliorare la funzionalità e la qualità di vita in questi soggetti fragili. Inoltre, andando a stratificare i pazienti in base alla diagnosi di sarcopenia, abbiamo mostrato come la supplementazione di aminoacidi (gruppo A) possa portare a miglioramenti significativi in tutte gli outcome primari (HGS, TUG, ILOA) a T1 (p <0,017); invece, i pazienti sarcopenici non supplementati con aminoacidi (gruppo B) hanno riportato solo una significativa riduzione del punteggio di ILOA.

In aggiunta, abbiamo misurato una significativa differenza intra-gruppo in termini di livelli sierici di miostatina in entrambi i gruppi (A e B), in accordo con dati precedenti in letteratura [25-26]. D’altra parte, non abbiamo identificato differenze significative tra i gruppi nei livelli sierici di miostatina alla fine del trattamento, probabilmente a causa della correlazione tra protocollo riabilitativo e livelli di miostatina, indipendentemente dall’integrazione di aminoacidi.

La sarcopenia è caratterizzata da una diminuzione della massa muscolare con concomitante deficit di forza e bassa prestazione fisica ed è in grado di peggiorare gli esiti funzionali e la disabilità nei pazienti osteoporotici fratturati di femore [27-28]. Secondo i criteri EWGSOP [15], è stata riscontrata una prevalenza del 71,9% della sarcopenia nell’intera coorte di studio, maggiore rispetto ai dati ottenuti da altri studi [27], anche se questa differenza potrebbe essere dovuta alla ridotta dimensione del nostro campione.

Precedenti studi su pazienti sarcopenici non ospedalizzati hanno prodotto risultati rilevanti sull’impatto di interventi sinergici comprendenti sia integratori alimentari che attività fisica. In particolare, Rondanelli et al. hanno condotto uno studio randomizzato controllato con placebo in doppio cieco di integrazione proteica di 12 settimane su 130 soggetti anziani sarcopenici (53 uomini e 77 donne; età media: 80,3 anni) con un intervento di attività fisica concomitante, dimostrando che l’integrazione di proteine in combinazione con l’esercizio fisico determina un aumentato significativo di massa magra e forza muscolare, della HRQoL e dell’indipendenza nell’ADL, oltre ad una riduzione dei marcatori infiammatori sierici [29]. Allo stesso modo, Ikeda et al, in uno studio cross-over, hanno studiato gli effetti e l’applicabilità di un protocollo di esercizio terapeutico di 6 mesi a cadenza bisettimanale combinato con l’integrazione di aminoacidi a catena ramificata (BCAA) sul miglioramento della funzione motoria negli anziani fragili e pre-fragili che richiedono assistenza a lungo termine; i risultati di questo lavoro depongono per miglioramenti maggiormente significativi nella forza muscolare degli arti inferiori e nella capacità di equilibrio dinamico nei pazienti trattati con integrazione concomitante di BCAA e esercizio fisico strutturato [30].

Una recente revisione ha evidenziato la forte correlazione tra lo scarso apporto nutrizionale e l’insorgenza di fragilità, evidenziando che la correzione del deficit di macro e micronutrienti e l’esercizio fisico concomitante è il miglior approccio non farmacologico per massimizzare i risultati nei pazienti fragili [31]. Tuttavia, gli studi esaminati nella suddetta revisione sono stati condotti principalmente su pazienti non ospedalizzati, con grande eterogeneità di risultati e senza particolare attenzione ai pazienti con frattura del femore. Una recente metanalisi, eseguita su 9 RCT, si poneva come obiettivo il quantificare gli effetti dell’integrazione di proteine in aggiunta all’allenamento dell’endurance sulla e della forza in una popolazione anziana [32]. Gli autori hanno affermato che la combinazione di questi due approcci terapeutici è efficace per incrementare la massa magra tra gli anziani, anche se non sembrerebbe aumentare la forza muscolare. Tuttavia, a causa della scarsità di studi su pazienti molto anziani e della varietà di protocolli di integrazione in termini di quantità e tipo di prodotti, è risultato complesso il confrontare dei risultati ottenuti con questa revisione, e il rischio di bias negli studi esaminati è rimasto piuttosto alto.

Pertanto, pur avendo diversi articoli in letteratura sottolineato l’importanza di approccio terapeutico multidisciplinare che comprenda interventi nutrizionali e riabilitativi per affrontare meglio una sindrome geriatrica complessa e multifattoriale come la frattura del femore osteoporotica, il numero di studi e l’eterogeneità delle popolazioni e dei protocolli interventistici ostacolano l’evidenza complessiva di interventi nutrizionali e riabilitativi combinati in questi pazienti. Sono pertanto necessari dati definitivi sul reale impatto della sarcopenia nei soggetti affetti da questa condizione e quindi ulteriori evidenze da studi prospettici su coorti più ampie.

Il principale limite di questo studio è rappresentata dalla bassa dimensione del campione; tuttavia, considerando i pochi lavori che affrontano questo problema in letteratura e il progetto pilota, questo studio potrebbe identificarsi come punto di partenza per uno studio multicentrico su campioni più grandi al fine di ottenere evidenze più solide sull’impatto della supplementazione di aminoacidi sul funzionamento e HRQoL nei pazienti fratturati di femore.

Conclusioni

L’osteoporosi e la sarcopenia sono due condizioni complesse e multifattoriali che colpiscono l’anziano fragile per le quali uno specifico protocollo riabilitativo che includa un’adeguata supplementazione amminoacidica sembrerebbe avere un significativo impatto sulla funzionalità globale e sulla HRQoL in pazienti con frattura di femore. In particolare, l’integrazione di aminoacidi essenziali ha indotto miglioramenti significativi nella sottopopolazione sarcopenica dello studio, con un possibile ruolo da principale biomarcatore che può essere svolto dalla miostatina. Ulteriori studi clinici prospettici su coorti più ampie di pazienti, insieme ad analisi molecolari all’avanguardia dei biomarcatori circolanti correlati alla miostatina sono necessari per confermare i nostri dati preliminari.

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