ARTICOLO ORIGINALE

Impatto di un protocollo riabilitativo in donne affette da breast cancer fatigue

Alessandro DE SIRE, Alessio BARICICH, Lorenzo LIPPI, Carlo CISARI, Marco INVERNIZZI

Medicina Fisica e Riabilitativa, Dipartimento di Scienze della Salute, Università del Piemonte Orientale, Novara.

Corresponding author:
Marco Invernizzi
Medicina Fisica e Riabilitativa, Dipartimento di Scienze della Salute
Università del Piemonte Orientale, Novara.
Email: marco.invernizzi@med.uniupo.it

Introduzione

Il cancro alla mammella è il tumore più comune che colpisce il sesso femminile ed è una delle principali cause di morte dovuta a patologia oncologica nel mondo [1]. A causa dei progressi nel trattamento e nello screening di questo tumore, il numero di pazienti con sopravvivenza a lungo termine è progressivamente aumentato [1]. In questo scenario, la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) è diventato uno degli obiettivi principali nella gestione di questi pazienti [2-6].

La Breast Cancer Fatigue (BCF) è un comune effetto collaterale che si presenta tra le pazienti che sopravvivono al tumore mammario [7,8]. Questa patologia complessa e multidimensionale è clinicamente caratterizzata da un persistente senso di fatica fisica, emotiva e / o cognitiva, che si traduce in un sostanziale deterioramento della HRQoL [7,9]. L’eziologia della BCF non è ancora del tutto compresa e probabilmente è correlata a diversi meccanismi patogenetici tra cui disfunzione mitocondriale, infiammazione e aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno [8,10,11]. Finora sono stati identificati diversi fattori di rischio, tra cui un basso status socioeconomico, disturbi del sonno, stress emotivo, ansia, inattività fisica, indice di massa corporea (BMI) elevato, chirurgia radicale, chemioterapia e radioterapia [8,9]. Secondo le linee guida dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e del National Comprehensive Cancer Network (NCCN), tutte le pazienti con tumore mammario dovrebbero essere sottoposte a programmi di screening specifici per BCF [7,12]. A questo proposito, vi è un’ampia gamma di scale e/o questionari per identificare la BCF in maniera oggettiva [13]. Purtroppo, la grande eterogeneità di questi metodi diagnostici, unita alla mancanza di linee guida adottate in maniera uniforme, rappresentano un limite importante nella gestione clinica del BCF [13,14]. Diversi tipi di interventi sono stati proposti per trattare la BCF, tra cui counselling, massoterapia, agopuntura, musicoterapia, integratori (p. Es., Ginseng, vitamina D, psicostimolanti) ed esercizio fisico [13]. Tra questi, l’esercizio fisico è supportato dalla più forte evidenza di sicurezza ed efficacia nella riduzione del BCF [15-19]. Tuttavia, il programma di esercizio ottimale (cioè tipo, cadenza, frequenza, intensità e durata) per ridurre il BCF rimane controverso.

Lo scopo di questo studio è stato valutare la fattibilità e l’efficacia di un protocollo riabilitativo di 4 settimane sulla riduzione del BCF.

Materiali e metodi

Partecipanti

Il presente studio pilota ha coinvolto una serie consecutiva di pazienti con diagnosi di tumore mammario affette da BCF. Tutte le pazienti afferivano al Servizio Ambulatoriale di Riabilitazione Oncologica dell’Unità di Medicina Fisica e Riabilitativa dell’Azienda Ospedaliera Universitaria “Maggiore della Carità” di Novara, nel periodo compreso tra Gennaio 2018 a Dicembre 2019. I criteri di inclusione sono stati i seguenti: (1) diagnosi di carcinoma mammario invasivo (2) intervento chirurgico eseguito almeno 12 mesi prima; (3) diagnosi di BCF secondo i criteri della International Classification of Diseases (ICD-10). I criteri di esclusione erano i seguenti: (1) anemia, definita come emoglobina <9 g / dl; (2) trombocitopenia grave, definita come piastrine <100.000 / mm3; (3) storia di sanguinamento; (4) ipotiroidismo non corretto farmacologicamente; (5) insonnia persistente; (6) tumori primari e/o metastatici del sistema nervoso centrale.

Intervento

Tutti le partecipanti sono state sottoposti a uno specifico protocollo riabilitativo di esercizio fisico che consisteva in 10 minuti di riscaldamento, 40 minuti di esercizio aerobico (ex. camminata, cycling, rowing) e allenamento contro resistenza (ex. pesi leggeri) e 10 min di defaticamento. Ogni sessione è stata ripetuta 2 volte a settimana con almeno 2 giorni di riposo, per una durata di 4 settimane, sotto la supervisione di un fisioterapista esperto. Al termine del trattamento riabilitativo, è stato fornito ai pazienti un opuscolo contenente le immagini e la descrizione degli esercizi eseguiti durante il trattamento. Per mantenere i benefici ottenuti durante il trattamento ospedaliero, tutti i pazienti sono stati addestrati e incoraggiati a continuare gli esercizi a casa. In caso di peggioramento delle condizioni cliniche generali, il trattamento riabilitativo è stato interrotto.

Outcomes

Al baseline (T0), sono state valutate le caratteristiche demografiche e antropometriche, l’anamnesi oncologica e farmacologica. Tutti i risultati sono stati valutati anche alla fine del trattamento riabilitativo a distanza di 4 settimane (T1) e al follow-up di 2 mesi (T2).

L’outcome primario è stato la Brief Fatigue Inventory (BFI), una scala multidimensionale di autovalutazione che identifica gli effetti della fatigue sulla HRQoL [20, 21]. Questa scala è composta da nove domande con punteggio da 0 a 10 punti. Il BFI si divide in due parti. In particolare, le prime tre domande valutano i livelli attuali, usuali e peggiori di fatigue nelle ultime 24 ore, mentre le restanti sei domande valutano l’impatto della fatica su attività, umore, cammino, lavoro, relazioni e qualità di vita. Un punteggio BFI totale viene quindi calcolato dalla media dei nove punteggi, dove i punteggi 1–3 indicano un basso livello di affaticamento, punteggi 4–6 affaticamento moderato e punteggi 7-10 affaticamento grave.

Gli outcome secondari sono stati:

1) Composizione corporea in termini di fat free mass (FFM) e fat mass (FM) mediante analisi bioimpedenziometrica (BIA). Per questo studio è stato utilizzato il BIA101 Anniversary (Akern Srl, Pontassieve, Firenze, Italia). Le valutazioni BIA sono state eseguite con pazienti in posizione supina, con gli arti superiori e inferiori abdotti rispettivamente a circa 30 e 45 gradi. Gli elettrodi sono stati posizionati su mani e piedi ad una distanza minima di 5 cm e collegati al cavo con le pinzette isolate rosse (distale) e nere (prossimali). FFM e FM sono stati determinati secondo l’equazione elaborata da Kyle et al. [22].

2) Hand Grip Strength test (HGS), utilizzando il dinamometro idraulico manuale Jamar R (Sammons Preston, Rolyon, Bolingbrook, IL, USA) per valutare la forza di presa isometrica della mano, secondo le raccomandazioni dell’American College of Sports Medicine [23]. Questa misura è fortemente correlata alla forza muscolare globale [24]. In breve, il test è stato condotto con il partecipante seduto su una sedia, la spalla addotta, con il gomito flesso a 90°, l’avambraccio neutro per la prono-supinazione e l’estensione del polso tra 0 e 30 ° con 0-15 gradi di deviazione ulnare. Il test è stato ripetuto tre volte per ottenere un valore medio.

3) Short Physical Performance Battery (SPPB), una scala composita che va da 0 a 12, che valuta la velocità di deambulazione, l’equilibrio in piedi e la performance mediante sit to stand [25, 26].

4) Test di camminata di dieci metri (10MWT, 10-meter walking test) per valutare la velocità di camminata [27].

5) 6-minute walking test (6 MWT) per la risposta sia cardiopolmonare che sistema muscolo-scheletrico [28].

6) European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30), una scala unidimensionale che valuta la gravità dei sintomi correlati al cancro e al suo trattamento, costituita da Functional scale (ex. competenze fisiche, ruolo, funzionamento cognitivo, emotivo e sociale), Symptoms scale (ex. affaticamento, nausea e vomito e dolore) e Global Health scale (ex. perdita di appetito, diarrea, dispnea, costipazione, insonnia, impatto finanziario) [29].

Inoltre, al T1, sia le pazienti arruolate che il fisioterapista hanno espresso il loro grado di soddisfazione riguardo al trattamento riabilitativo mediante la scala Globale Percived Effect (GPE), che va da 1 (migliore soddisfazione) a 7 (insoddisfazione) [30].

Analisi statistica

Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando GraphPad Prism R, versione 7.00 (GraphPad Software, La Jolla California USA). A causa della bassa numerosità del campione, abbiamo ipotizzato una distribuzione non gaussiana delle variabili considerate come precedentemente descritto [31]. Le differenze tra singole variabili nei diversi time-points sono state valutate mediante analisi della varianza di Friedman (ANOVA) a due vie per le misurazioni ripetute e dal test post hoc di Dunn. È stato scelto un livello di errore di tipo I di 0,05. Un valore p inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

Delle 102 donne con BCF valutate, 48 non hanno soddisfatto i criteri di inclusione e 18 hanno rifiutato di firmare il consenso informato. Pertanto, 36 pazienti sono state arruolate nello studio (la Figura 1 riporta la flow chart dello studio).

Figura 1 Flow chart dello studio.

L’età media era di 55,17 ± 7,76 anni con un indice di massa corporea medio di 25,15 ± 5,52 kg/m2. Il tasso di fumatrici era simile a quello della popolazione femminile generale (n= 8, 22,2%). Tutte le pazienti erano state sottoposte a chirurgia mammaria conservativa o radicale (n= 19, 52,7% e n= 17, 47,3%, rispettivamente). La dissezione ascellare en bloc è stata eseguita in 16 (44,4%) pazienti, mentre 21 (58,3%) sono state sottoposte a radioterapia. Il linfedema dell’arto superiore era presente in 12 (33,3%) pazienti.

Abbiamo osservato una riduzione statisticamente significativa del punteggio BFI dopo il trattamento riabilitativo di 4 settimane (T1) rispetto a T0 (4,2 ± 1,7 vs 5,4 ± 1,6; p = 0,004). Nonostante la piccola dimensione del campione, la significatività si è mantenuta alla visita di follow-up (T2) (4,4 ± 1,6; p = 0,004), come mostrato nella Figura 2 e nella Tabella III. Tuttavia, non è stata osservata alcuna significatività statistica tra il T1 e la fase T2. Inoltre, abbiamo riscontrato differenze significative a T1 in termini di HGS (20,1 ± 5,8 vs 22,5 ± 5,2: p <0,001), SPPB (9,3 ± 2,0 vs 11,3 ± 1,2; p <0,001), 10 MWT (1,5 ± 0,3 vs. 1,8 ± 0,3; p <0,001), 6 MWT (464,5 ± 62,9 contro 554,1 ± 71,6; p <0,001), Functional score EORTC QLQ-C30 (69,2 ± 14,9 contro 76,9 ± 15,7; p <0,001), Symptoms score EORTC QLQ -C30 (29,2 ± 14,9 contro 21,2 ± 16,0: p <0,001) e Global Health score EORTC QLQ-C30 (40,7 ± 12,5 contro 67,6 ± 14,8; p <0,001). A 2 mesi (T2), tutti i risultati hanno evidenziato differenze significative rispetto al basale (p <0,05), inclusi i parametri di composizione corporea (FFM: 43,2 ± 6,4 vs 45,5 ± 6,6; p <0,001; FM: 24,0 ± 10,6 vs 21,7 ± 10,0; p <0,001). Ulteriori dettagli sono mostrati in tabella I. Inoltre, il punteggio GPE misurato a T1 era 2,20 e 2,40 rispettivamente per pazienti e fisioterapista.

Tabella I. Differenze tra le misure di outcome al baseline (T0), alla fine del trattamento riabilitativo di 4 settimane (T1) e al follow-up a distanza di 3 mesi dal basaline (T2).

Discussione

Sono stati proposti diversi programmi di esercizi per ridurre il BCF [17,32-36]. Tuttavia, la scelta dell’intervento più appropriato risulta ancora problematica nella pratica clinica. In questo studio, abbiamo valutato una coorte di pazienti affette da BCF sottoposte ad un protocollo riabilitativo di esercizio fisico composto da 10 min di riscaldamento, 40 min di esercizio aerobico e allenamento della forza e 10 min di defaticamento, due volte a settimana per 4 settimane. Nel loro insieme, è stata osservata una significativa diminuzione del BCF alla fine del programma ed è stata mantenuta alla valutazione al follow-up. Ad oggi, ci sono ancora poche prove sui meccanismi alla base della patogenesi del BCF. Storicamente, la perdita di massa muscolare, i disturbi del metabolismo e la riduzione della produzione di ATP sono stati visti come potenziali cause concomitanti [37]. Nel nostro studio, abbiamo notato un miglioramento significativo della FFM e una riduzione significativa della FM a un follow-up di 2 mesi ma non a T1, suggerendo che le modifiche della massa muscolare richiedono più tempo per manifestarsi rispetto al miglioramento relativamente rapido di tutti i risultati funzionali valutati. Questi risultati evidenziano che l’esercizio fisico potrebbe contrastare i principali meccanismi alla base del BCF e potrebbe essere considerato un’opzione di trattamento efficace e realizzabile. Questa nozione, tuttavia, va valutata in relazione alla piccola dimensione del campione indagato in questo studio. Un recente trial controllato randomizzato ha studiato gli effetti di uno specifico programma di allenamento per modulare l’infiammazione sistemica [38]. Dopo questo intervento, i livelli sierici di TNF-α, IL-6 e IL-10 erano significativamente più bassi nel gruppo di intervento, confermando le proprietà antinfiammatorie dell’esercizio fisico, già dimostrato precedentemente in diverse condizioni patologiche [39-42] e suggerendo un possibile meccanismo attraverso il quale potrebbe intervenire nel contrastare le manifestazioni cliniche della BCF. In relazione all’assenza di eventi avversi nel nostro gruppo di studio, si può confermare l’eccellente profilo di sicurezza dell’esercizio fisico in questa popolazione di pazienti. Questo approccio si è dimostrato fattibile, considerando l’elevata aderenza al trattamento (nessun drop-out) e i punteggi GPE elevati confermano una elevata tolleranza al trattamento. Recentemente è stato ipotizzato che il sistema muscolare scheletrico abbia un ruolo chiave nella patogenesi della fatigue [43, 44]. Inoltre, ci sono molteplici esempi in letteratura su come il danno mitocondriale diretto possa indurre una disfunzione caratterizzata da un aumento dello stress ossidativo intracellulare e da un basso apporto energetico [8,45-48]. In questo contesto, l’esercizio fisico potrebbe agire sul rimodellamento mitocondriale, influenzando la plasticità intrinseca dei mitocondri attraverso differenti meccanismi e modulando la loro struttura [45,47,49–51]. Inoltre, è stato recentemente dimostrato che l’esercizio fisico è in grado di migliorare la funzione e le dinamiche mitocondriali in pazienti fragili [51]. Allo stesso modo, un protocollo di esercizio contro resistenza potrebbe avere un ruolo chiave nella prevenzione della riduzione della massa muscolare agendo anche a livello mitocondriale. Tutti questi risultati, insieme alle nostre osservazioni preliminari, potrebbero suggerire che la terapia fisica potrebbe avere un impatto cruciale non solo nella gestione clinica e terapeutica del BCF, ma anche interferire direttamente nella sua patogenesi.

Il nostro studio non è privo di limiti. In primo luogo, la dimensione relativamente piccola del campione potrebbe aver limitato l’impatto clinico delle nostre conclusioni. Va notato, tuttavia, che il nostro studio prospettico pilota fornisce per la prima volta in letteratura evidenze sulla possibile applicazione clinica di uno specifico trattamento costituito da esercizio fisico in questo contesto. Sono necessari ulteriori studi prospettici che valutino coorti più grandi per definire le implicazioni delle nostre osservazioni. In secondo luogo, non sono stati raccolti dati sulla densità minerale ossea, sul numero di cadute e sulle fratture da fragilità. In effetti, nel presente studio è stata reclutata un’alta prevalenza (80,6%) di pazienti trattate con inibitori dell’aromatasi, un noto fattore di rischio per osteoporosi [52]. Considerati gli effetti positivi dell’esercizio fisico sulla densità minerale ossea nelle donne in premenopausa e postmenopausa [53], il miglioramento di tutti i parametri funzionali che abbiamo osservato dopo un protocollo di 1 mese potrebbe costituire la base per la prevenzione delle cadute e di conseguenza per la riduzione del rischio di fratture da fragilità. Terzo, la mancanza di un gruppo di controllo limita la rilevanza traslazionale della nostra ipotesi. Tuttavia, questo studio dovrebbe essere considerato una prova di principio che gli interventi di riabilitazione possono essere sicuri ed efficaci in pazienti sopravvissute al tumore mammario. Infine, non abbiamo fornito alcun dato sui risultati a lungo termine perché tutti i pazienti arruolati in questo studio prospettico sono ancora seguiti dal nostro team multidisciplinare.

Conclusioni

In conclusione, i risultati di questo studio pilota forniscono prove preliminari sulla sicurezza, feasibility ed efficacia di un protocollo riabilitativo della durata di 1 mese nella riduzione della fatigue in donne con carcinoma mammario. Sembrerebbe inoltre utile nel migliorare la massa muscolare, la funzione muscoloscheletrica e la HRQoL. Pertanto, va sottolineata la necessità di definire interventi comprendenti esercizio terapeutico da riproporre nella comune pratica clinica come trattamento riabilitativo di prima linea per ridurre la BCF.

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