ARTICOLO ORIGINALE

Ipovitaminosi D e funzioni cognitive: Review

Eleonora CELLURA

UO Medicina Fisica e Riabilitativa PO di Licata- ASP AG
Email: eleonoracellura@libero.it

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Abstract

La vitamina D è nota per il suo ruolo nell’omeostasi del calcio e nella salute delle ossa, tuttavia le recenti scoperte hanno evidenziato che altri organi, incluso il sistema nervoso, presentano recettori della vitamina D. L’espressione dei recettori specifici della vitamina D in corteccia prefrontale, giro cingolato, talamo, ipotalamo, cervelletto, amgdala, ippocampo e substantia nigra suggerisce un possibile ruolo chiave nella fisiopatologia dei disturbi psichiatrici e neurocognitivi (1). Questo studio ha lo scopo di analizzare la letteratura presente sulla correlazione delle funzioni cognitive e la vitamina D.

Parole chiave: ipovitaminosi D, funzioni cognitive, Mini Mental State Examination, Demenza di Alzheimer.

Introduzione

Recenti metanalisi confermano che bassi livelli di concentrazione di vitamina D sono associati a patologie quali il Deterioramento Cognitivo ed in particolare la Demenza di tipo Alzheimer (2). In vitro la vitamina D incrementa la fagocitosi delle placche di amiloide, stimolando i macrofagi (3), inibisce la produzione di alfa-TNF ed IL6 suggerendo un ruolo antinfiammatorio (4), riduce la citotossicità e apoptosi indotta dall’amiloide nella corteccia cerebrale (5). È stata trovata inoltre, una correlazione tra deficit di vitamina D e disfunzione vascolare e rischio di ictus ischemico, cosi come di atrofia cerebrale, infatti il deficit di vitamina D è associato con un incremento dell’iperintensità della sostanza bianca e dei piccoli infarti lacunari (6). Diversi studi hanno dimostrato che i pazienti anziani presentato un incremento di rischio del declino cognitivo in relazione al deficit di vitamina D (7). I recettori della Vitamina D sono espressi nel sistema nervoso, includendo le aree interessate nella memoria quali ippocampo e giro dentato. L’enzima, inoltre, che sintetizza la forma attiva dell vitamina D, l’alfa idrossilasi, è prodotta in diversi regioni cerebrali. La forma attiva della vitamina D ( 1.25 dihydroxy-vitamin D3), regola l’espressione delle neurotrofine come il fattore di crescita neuronale, la neutrotrofina e il fattore neutrofico prodotto dalla glia migliorando lo sviluppo e la funzione delle cellule neuronali (8).

Metodo

La ricerca bibliografica è stata condotta sul database PUBMED. Sono stati presi in considerazioni i più rilevanti articoli in lingua inglese, che rispondevano al requisito richiesto dalla ricerca, aggiornati fino ad Aprile 2020.

Risultati degli studi

In accordo con la Società di Endocrinologia, il deficit della Vitamina D è definito quando il livello di 25 (OH) D è al di sotto di 20 ng/ml (50 nmol/L) ed insufficiente valori tra 21-29 ng/ml (52.5-72.5). Intossicazioni di vitamina D sono stati osservati per valori superiori a 150 ng/ml (9). Lo studio di popolazione prospettico (1989-1993), pubblicato nel 2012 da Littlejohns Thomas J et al., ha confermato che il deficit di vitamina D è associato con un incremento del rischio di tutte le forme di Demenze compreso la Demenza di Alzheimer. Sono stati considerati per la diagnosi di Demenza i criteri della National Institute of Neurological and Communicative Disease and Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA). Il dosaggio nel siero della vitamina D è stato considerato: < 25nmol/L deficit severo; > o uguale 25 nmol/l a < 50 deficit e mggiore o uguale a 50 nmol/l sufficiente. I partecipanti sono stati seguiti in media per 5.6 anni e su 1658 casi 171 hanno sviluppato una Demenza e 102 una Demenza di Alzheimer, strettamente correlato con la concentrazione sierica della Vitamina D, prevalentemente nei pazienti con dosaggio nel range tra 25-50 nmol/L. Lo studio di Ouma S. et al (10) dimostrano su 230 partecipanti con età> 74 anni una diminuzione dello score del Mini Mental State Examination (MMSE) e del dosaggio del 25-idrossivitamina D nei pazienti con Mild Cognitive Impairment (MCI) e tutti gli stadi di Demenza di Alzheimer. Lo studio di Lukaszyk E et al (11) ha analizzato la associazione tra vitamina D e funzione cognitiva nei pazienti geriatrici reclutando 357 pazienti ospedalizzati che presentavano dei disturbi della memoria, valutati con il test MMSE e veniva eseguito il dosaggio della 25-idrossi vitamina D, dimostrando come il valore mediano della concentrazione della vitamina D sia inferiori ai livelli normali e la relazione tra dosaggio di vitamina D e score del test MMSE è principalmente per i pazienti con ipovitaminosi D di grado severo. Lo studio genetico di Gezen Ak et al, dimostra come a sua volta nell’uomo un polimorfismo del recettore della vitamina D possa aumentare il rischio di Demenza di Alzheimer di 2.3 volte (12). Il recettore è particolarmente presente nel lobo temporale, corteccia orbito-frontale, giro cingolato del talamo, nucleo accumbens, amigdala e corteccia olfattoria. Le numerosi funzioni della vitamina D nel sistema nervoso è la regolazione dei fattori neurotrofici, rilascio neurotrasmettitori, omeostasi del calcio, meccanismi antiossidanti e modulazione del sistema immune e dei processi infiammatori. Abbiamo anche analizzato una recente review che analizza gli studi sia su essere umani che animali per studiare gli effetti della vitamina D sulla funzione cognitiva (13). I dati della review dimostrano come una supplementazione di Vitamina D nei modelli animali domostra un miglioramento delle funzioni cognitive e della memoria, mentre l’assenza nella dieta incrementa i deficit di memoria e di apprendimento e aumento il numero di placche amiloidee nella corteccia frontale e ippocampo. Lo studio inoltre degli stessi autori sostiene che la vitamina D possa influenzare la fisiopatologia della Demenza di Alzheimer, infatti la supplementazione dell vitamina D in ratti Alzheimer Disease-like(AD-like) migliora la working memory e la neurogenesi dell’ippocampo. La deplezione di vitamina D nella fase iniziale di malattia favorisce la formazione di placche amiloidee e la degenerazione dell’ippocampo e una supplementazione in questo stadio migliora la neurogenesi, cosi come la working memory. Da considerare inoltre, un effetto sesso-dipendente in quanto nei ratti femmina AD-like, una supplementazione cronica era efficace se somministrata durante la fase sintomatica della patologia (14). La supplementazione nei topi di vitamina D, inoltre, è stato dimostrato che aumenta l’attività dell’enzima acetilcolina-trasferasi che è coinvolto nella sintesi del neurotrasmettitore dell’acetilcolina in diverse aree cerebrali (15).

Discussione e conclusioni

L’incremento dell’incidenza della demenza è sicuramente allarmante e le linee guida internazionali propongono screening per la vitamina B12 e l’ipotiroidismo in paziente con deterioramento cognitivo al fine di individuare i potenziali fattori reversibili che inducono demenza. Per tale motivo diversi lavori studiano la correlazione della vitamina D con le funzioni cognitive. Lo studio di Gezen-Ak et al pubblicato nel 2019 (16) studia il ruolo della Vitamina D nella regolazione dell’omeostasi del Ca++ in relazione ai canali del calcio voltaggio dipendenti presenti in diversi organi, in particolar modo nell’encefalo. Circa trenta anni fa si era studiato il ruolo di tali canali nell’invecchiamento cerebrale e nella Demenza di Alzheimer. La carenza di vitamina D comporterebbe una distruzione dell’omeostasi del calcio e una vulnerabilità del neurone ai processi di invecchiamento e alla neurodegenerazione. In relazione ai lavori scientifici revisionati vengono formulate alcune ipotesi: Lo studio di Littlejohns Thomas J et al ha evidenziato un associazione significativa tra concentrazione di vitamina D e il rischio di tutte le cause di demenze in 5,6 anni di follow up in pazienti senza fattori di rischio ne patologie dementigine al baseline e supporta l’ipotesi che la vitamina D abbia un effetto neuroprotettivo. Da evidenziare inoltre come altri studio dimostrano l’efficacia dell’associazione della vitamina D con la memantina, superiore al trattamento dei singoli trattamenti per prevenire la progressione della malattia (17). Lo studio di Ouma S et al ha analizzato la correlazione tra il Test MMSE e la concentrazione di 25-(OH)D3 sierica che sono entrambi ridotti nei pazienti con deterioramento cognitivo, supportando l’utilizzo della vitamina D nel regime terapeutico del paziente con Demenza di Alzheimer. Lo studio di Lukaszyk E et al, mette in evidenza come un alto livello della vitamina D correli con una migliore performance cognitiva nei pazienti in età geriatrica. Lo studio di Morello M, 2018 suggerisce che il beneficio della supplementazione della vitamina D in un modello animale dipende dal sesso e dallo stadio della malattia. Negli studi osservazionali umani un associazione tra vitamina D, performance cognitive, incidenza di demenza è influenzato da diversi fattori tra cui l’età e il sesso. Infatti, nelle donne è presente una chiara associazione tra ipovitaminosi D e deficit cognitivo, infatti è stato chiaramente dimostrato che la vitamina D interagisce con il recettore degli estrogeni e ormai diversi studi hanno dimostrato come la caduta dei livelli di estrogeni possa contribuire allo sviluppo della Demenza di Alzheimer. I livelli di vitamina D risultano predittivi delle funzioni cognitive nei pazienti più anziani, i quali presentano diversi fattori che favoriscono la carenza di vitamina D: scarsa esposizione solare, carenza alimentare, alterazioni nel metabolismo epatico e renale della vitamina d, incremento del catabolismo indotto da terapie quali immunosoppressori, glucocorticoidi e antiepilettici. La review di Landel V mette in evidenza come ci siano delle nette differenze tra il modello umano e murino, infatti nell’uomo intervengono sia il polimorfismo del recettore di vitamina D che diversi enzimi che se mancanti possono determinare l’inefficacia della terapia con vitamina D. Concludendo, uno screening della vitamina D nei pazienti over 65 è corretto prima di iniziare un trattamento anti-demenza e considerare inoltre i vari effetti pleiotropici della vitamina D che risultano individuali sesso ed età dipendente.

Bibliografia

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