CORRETTO UTILIZZO DELLE TERAPIE FISICHE

La terapia con onde d’urto nel trattamento del linfedema secondario dell’arto superiore

Federico GIARDA1, Federica FUMAGALLI2, Stefano COLONNA1, Giovanna BERETTA1, Federica BRESSI3

1 S.C. Medicina Riabilitativa e Neuroriabilitazione, ASST GOM Niguarda, Milano

2 Scuola di Specializzazione Medicina Fisica e Riabilitativa, Università degli Studi di Milano

3 U.O.C. Medicina Fisica e Riabilitativa. Fondazione Policlinico Universitario Campus BioMedico, ROMA

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Introduzione

Il linfedema è una malattia cronica degenerativa e progressiva che si instaura nell’organismo a causa di una parziale incapacità di trasporto linfatico con conseguente accumulo di linfa ricca di proteine nel tessuto cutaneo e sottocutaneo [1, 2]. In base alla patogenesi, il linfedema può essere definito primario o secondario. Il linfedema primario è una condizione caratterizzata da una malformazione parziale o sistemica del sistema linfatico, per lo più geneticamente determinata. Le forme secondarie sono conseguenti a una lesione od ostruzione del sistema linfatico, nella maggior parte dei casi correlata a patologie neoplastiche e al loro trattamento, quali escissione chirurgica di linfonodi, trattamento radioterapico e terapia medica [3]. Nei paesi sviluppati la neoplasia della mammella è tra le patologie che con maggior frequenza si associa all’insorgenza di linfedema secondario (fino al 40% dei casi), con possibili problematiche funzionali, estetiche, psicologiche e riduzione della qualità della vita [4]. La presa in carico precoce di queste persone ha la finalità di limitare la progressione del linfedema, delle complicanze e dei sintomi associati, nel tentativo di migliorare la qualità di vita. Il trattamento è caratterizzato da una prima fase intensiva che, più comunemente, si avvale di terapia decongestiva complessa (TDC), cui fa seguito una fase di mantenimento in cui il paziente ha un ruolo centrale nella gestione dell’arto e nel mantenimento dei risultati ottenuti [5]. Infine, la terapia decongestiva stimolando manualmente i recettori pressori aumenta l’attività vagale e riduce i livelli di cortisolo con effetto positivo nel controllo del dolore e nella riduzione dell’ansia e della depressione [6]. Nelle fasi avanzate di linfedema (stadio IIA e IIB) oltre alla terapia suddetta trovano indicazione anche le onde d’urto a bassa intensità, mentre si dovrebbe valutare la chirurgia per le forme refrattarie di linfedema oppure in caso di mancata o scarsa risposta alle opzioni di trattamento conservativo [7].

Razionale di utilizzo delle onde d’urto

La terapia con onde d’urto è largamente utilizzata in ambito muscolo-scheletrico, dermatologico, urologico e neurologico in virtù degli effetti benefici descritti nei tessuti trattati, in conseguenza a molteplici meccanismi d’azione che determinano miglioramento dell’omeostasi, del metabolismo tissutale e miglioramento delle capacità di autoguarigione [8-10]. La terapia con onde d’urto focali (focal Extracorporeal Shock Wave Therapy – fESWT) è caratterizzata dalla generazione di un’onda di pressione fino a 100 MPa, un breve tempo di raggiungimento del picco (<10ns), una breve durata (<10ms) e un ampio spettro di frequenze (<20MHz), con focalizzazione dell’energia nell’area di target del trattamento [11, 12]. Le onde d’urto radiali (radial Extracorporeal Shock Wave Therapy – rESWT) raggiungono invece pressioni di picco inferiori in tempi maggiori, inoltre, in questo caso l’energia trasmessa è massima in prossimità della sonda e diffonde in modo radiale sul tessuto bersaglio [13, 14]. I principali parametri che influenzano l’efficacia del trattamento con ESWT includono la pressione, la densità del flusso di energia (EFD), il numero e la frequenza di impulsi. EFD è il parametro che indica l’intensità energetica delle onde d’urto in un’area unitaria, sulla base di questo valore è stata proposta la classificazione in onde d’urto ad alta e bassa energia [15].

Diversi studi hanno dimostrato che le onde d’urto a bassa energia facilitano la rigenerazione cellulare incrementando l’attività delle cellule staminali, promuovendo la neoangiogenesi endoteliale, regolando l’infiammazione, riducendo il dolore e prevenendo la fibrosi dei tessuti molli. Rispetto al tessuto linfatico, studi in vivo e in vitro hanno dimostrato che le ESWT possono modificare la regolazione genica e l’espressione del mRNA nelle cellule endoteliali, stimolando la linfoangiogenesi [16]. Crescenti evidenze sostengono l’utilizzo della terapia con onde d’urto nel trattamento del linfedema, in particolare nelle forme secondarie coinvolgenti l’arto superiore in conseguenza dei trattamenti dei tumori della mammella (breast cancer related lymphedema, BCRL) (Figura 1).

Figura 1 Applicazione di onde d’urto focali (A) e radiali (B) su linfedema secondario a dissezione linfonodale ascellare per tumore alla mammella.

Studi su modelli animali hanno dimostrato che l’utilizzo di onde d’urto a bassa energia indurrebbe a livello del sistema linfatico una sovraregolazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e del recettore ad esso associato (VEGFR3). Rispetto al gruppo di controllo, i modelli trattati con onde d’urto presentavano in questo lavoro una riduzione statisticamente significativa del linfedema e un aumento dei vasi linfatici, confermando l’azione neoangiogenetica [17]. Risultati simili sono stati riportati da Serizawa e collaboratori che hanno osservato un aumento di VEGF-C e bFGF (basic fibroblast growth factor), stimolazione della linfoangiogenesi e riduzione del linfedema in conseguenza all’applicazione di onde d’urto a bassa energia su modelli murini [18]. Infine, Kim et al. hanno dimostrato, sempre su modelli animali, che l’associazione di terapia con onde d’urto e idrogel arricchito con VEGF-C determina un effetto sinergico nel promuovere la linfoangiogenesi, nel ridurre i depositi di collagene e nel ridurre il linfedema [19]. I meccanismi d’azione non sono ad oggi completamente chiariti ma studi in vitro dimostrano che l’applicazione di onde d’urto sulle cellule endoteliali linfatiche è in grado di alterarne le proprietà biologiche di proliferazione, migrazione, morfologia, profili dei marcatori e l’espressione genica [20].

Evidenze cliniche

Dal 2013, diversi studi clinici hanno riportato i risultati ottenuti con ESWT nel trattamento del BCRL. Quando confrontate con altre modalità terapeutiche, le onde d’urto sono risultate efficaci migliorando significativamente gli outcome analizzati [21]. Entrambe le metodiche rESWT e fESWT sono state proposte, con protocolli di somministrazione differenti tra i vari studi, sia per quanto riguarda i parametri di trattamento, sia per il sito anatomico di applicazione (stazioni linfonodali ascellare, cubitale, aree cutanee più o meno fibrotiche, arto superiore in toto) (Tabella I).

Tabella I.da [22]: ESWT: Extracorporeal Shock Wave Therapy; ED Energy flux Density; rESWT radial Extracorporeal Shock Wave Therapy; LN Lymph Node; fESWT focused Extracorporeal Shock Wave Therapy.

STUDY

TYPE OF ESWT

ED (mJ/mm2)

IMPULSE FREQUENCY

DOSAGE AND LOCATION

INTERVAL AND SESSIONS

Mahran et al., 2015 (Egypt)

rESWT

2 bar

4 Hz

750

250

1500

Axillary LN

Cubital LN

Arm, Forearm, Hand

2/wk for 16 sessions

El-Shazly et al., 2016 (Egypt)

fESWT

0.040-0.069

5 Hz

1000

1000

Most fibrotic tissue

Lesser fibrotic tissue

2/wk for 12 sessions

El-Shazly et al., 2016 (Egypt)

fESWT

0.040-0.069

4 Hz

1000

1000

Most fibrotic tissue

Lesser fibrotic tissue

2/wk for 12 sessions

Abdelhalim et al., 2018 (Egypt)

rESWT

2 bar

4 Hz

750

250

1500

Axillary LN

Cubital LN

Arm, Forearm, Hand

3/wk for 12 sessions

Lee et al., 2020 (South Korea)

fESWT

0.056-0.068

NA

1000

1500

Most fibrotic area

Cubital LN, forearm

2/wk for 6 sessions

Cebicci et al., 2021 (Turkey)

rESWT

2 bar

4 Hz

750

250

1500

Axillary LN

Cubital LN

Arm, Forearm, Hand

3/wk for 12 sessions

Cebicci et al., 2016 (Turkey)

rESWT

2 bar

4 Hz

750

250

1500

Axillary LN

Cubital LN

Arm, Forearm, Hand

3/wk for 12 sessions

Joos et al., 2020 (Belgium)

fESWT

0.1

4 Hz

1800

800

Most fibrotic area Grid pattern around this area

2/wk for 8 sessions

I criteri di esclusione del trattamento con ESWT sono risultati più omogenei tra i diversi protocolli, comprendendo l’evidenza di metastasi, segni di infezione locale, anomalie dei vasi, presenza di polineuropatia, trattamenti oncologici ancora in atto. Alcuni studi hanno comparato i risultati ottenuti combinando il trattamento con ESWT e la TDC classica rispetto a quelli ottenuti con la sola TDC, mentre altri autori hanno descritto i risultati ottenuti con il solo trattamento ESWT. Le misure di outcome più utilizzate sono state il volume e le circonferenze dell’arto, meno frequente è stata inclusa la valutazione del’articolarità di spalla, lo spessore della cute, la presa di forza dell’arto e misure soggettive quantificate mediante la quick-DASH (short version of the Disabilities of the Arm, Shoulder and Hand Questionnaire) o il questionario WHOQOL-BREF (versione breve del questionario World Health Organization Quality of Life). Il volume dell’arto linfedematoso si è ridotto significativamente in tre studi che hanno comparato i risultati ottenuti su pazienti trattati con TDC + ESWT rispetto a pazienti trattati con TDC classica [22-24]. In uno studio pilota prospettico, l’utilizzo della sola terapia con onde d’urto nel BCRL ha dimostrato una riduzione significativa del volume dell’arto che si mantiene nel tempo fino al follow-up a sei mesi [25]. La valutazione mediante tecnica bio-impedenziometrica ha evidenziato una riduzione della percentuale del contenuto di acqua extracellulare dell’arto linfedematoso significativamente superiore nel gruppo ESWT + TDC rispetto al gruppo di controllo (sola TDC) [23]. Diversi studi che hanno confrontato le circonferenze degli arti prima e dopo il trattamento hanno evidenziato una riduzione significativa nel gruppo di pazienti trattati con ESWT in aggiunta a TDC [23, 24, 26, 27]. Esistono tuttavia alcuni lavori che non hanno ottenuto le stesse evidenze in termini di riduzione di volume [28] e di circonferenza [29] nel gruppo di pazienti trattati con ESWT in aggiunta alla TDC rispetto all’utilizzo della TDC classica. Lo spessore cutaneo dell’arto linfedematoso, misurato con calibro, è risultato significativamente migliorato in quattro studi nel gruppo sperimentale (ESWT + TDC) rispetto al gruppo di controllo (TDC) [23, 24, 27, 30]. Il ROM della spalla dell’arto affetto è stato valutato prima e dopo il trattamento in due studi che riportano miglioramenti significativi nei gradi di flessione e di extrarotazione nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo di controllo [26, 31]. Alcuni autori hanno indagato funzione dell’arto e qualità di vita, somministrando questionari (quick-DASH e WHOQOL-BREF) immediatamente dopo il trattamento e a 1, 3 e 6 mesi di distanza.

Sono stati riportati miglioramenti statisticamente significativi della funzionalità dell’arto mantenuti anche a distanza di sei mesi, mentre non sono stati evidenziati miglioramenti significativi della qualità di vita globale [25, 29]. La forza della presa manuale, misurata mediante dinamometro, non è stata modificata con significatività statistica nei pazienti trattati con ESWT rispetto al gruppo trattato con TDC [27]. Una recente revisione e meta-analisi ha riportato un miglioramento significativo del volume dell’arto, una riduzione dello spessore della cute e un miglioramento del ROM articolare della spalla tra i soggetti trattati con TDC + ESWT rispetto a quelli trattati con la sola TDC [22]. La cronicizzazione del linfedema può determinare lo sviluppo di tessuto di consistenza aumentata a causa dell’aumento della fibrosi fino allo stadio 3, caratterizzato da un aumento dimensionale poco responsivo al trattamento decongestivo complesso [32]. Crescenti evidenze sostengono che il trattamento con onde d’urto a bassa energia sia in grado di ridurre il linfedema con possibile impiego anche negli stadi avanzati. Kim et al., cercando uno strumento che potesse valutare sia il volume dell’edema dell’arto sia il cambiamento delle proprietà reologiche del tessuto indotto dalle onde d’urto, hanno proposto l’utilizzo della tomografia computerizzata (TC). Le scansioni sono state utilizzate per la valutazione del linfedema secondario e della fibrosi dei tessuti sottocutanei, per la pianificazione delle regioni dove applicare con maggiore intensità la ESWT e per misurare variazioni di volume del sottocute, dello spessore del grasso sottocutaneo e della struttura dei tessuti prima e dopo il trattamento. Sono stati presentati i risultati del trattamento con TDC + ESWT di due pazienti con BCRL in stadio 3. Definendo come target di trattamento le aree con maggior degenerazione fibrotica (pattern ‘a nido d’ape’), hanno osservato una riduzione del volume dell’arto e dello spessore del grasso sottocutaneo [33]. I risultati ottenuti con l’associazione delle ESWT alla TDC classica sembrerebbero mantenersi anche a lungo termine. In un recente studio comparativo tra pazienti con BCRL allo stadio 2 trattati con TDC e pazienti trattati con TDC + ESWT, nel gruppo sperimentale si è dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della circonferenza sotto il gomito, del contenuto d’acqua nei tessuti molli e dello spessore della pelle a 3 settimane e 3 mesi dopo il trattamento [23].

Data la disomogeneità dei protocolli di studio, la diversità degli outcome considerati e la variabilità dei metodi di valutazione utilizzati risulta difficile comparare statisticamente i risultati degli studi disponibili e trarre delle indicazioni conclusive circa la più efficace modalità di somministrazione della terapia. Gli effetti collaterali più comunemente registrati durante il trattamento del BCRL sono l’arrossamento temporaneo della cute, l’ecchimosi e il dolore durante il trattamento in sede di applicazione di ESWT [23]. Per quanto concerne la sicurezza di impiego, non sono stati osservati ad oggi casi di progressione della patologia neoplastica o un peggioramento dei parametri oncologici in relazione al trattamento con onde d’urto [34]. Una revisione pubblicata da Grushina et al. nel 2022, circa l’utilizzo di terapia ad onde d’urto in ambito oncologico, conclude che questo approccio terapeutico sembrerebbe sensibilizzare le cellule tumorali alla chemioterapia neoadiuvante, ridurre la vitalità e attivare l’apoptosi in molteplici linee cellulari neoplastiche [35]. Questi reperti sono necessariamente da implementare mediante ulteriori sperimentazioni con follow-up prolungato. Ad oggi la mancanza di evidenza circa un effetto stimolante su cellule tumorali maligne renderebbe possibile l’utilizzo di ESWT in pazienti oncologici, nel rispetto delle controindicazioni assolute all’utilizzo della metodica [10, 35].

Conclusioni

Sulla base delle evidenze ad oggi disponibili, la terapia con onde d’urto è da considerarsi un approccio efficace e non invasivo nella cura del linfedema secondario ai trattamenti per neoplasia mammaria. L’associazione della metodica alla TDC potrebbe incrementare i benefici dei trattamenti convenzionali, già ampiamente validati. Ulteriori evidenze sono necessarie per meglio comprendere i meccanismi d’azione e definire con maggior precisione indicazioni e modalità di impiego.

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